[发明专利](S)-烟碱及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种(S)-烟碱中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在酸催化下，将4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；

(2)用还原酶还原4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-烟碱中间体：(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；

所述还原酶的NCBI登录号为WP_074958336.1。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲胺化试剂为甲胺气体、甲胺盐酸盐、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺异丙醇溶液。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3～20。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸选自乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1~3。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为20~70℃，所述反应时间为1~10h。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)至少满足下列之一的条件：

(ⅰ)所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3~5；

(ⅱ)4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1～2；

(ⅲ)所述反应温度为30~60℃，反应时间为8~10h。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的浓度范围1~20g/L。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇和还原酶的质量比为1:1~7。

10.一种(S)-烟碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在酸催化下，将4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；

(2)用NCBI登录号为WP_074958336.1的还原酶还原4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-烟碱中间体：(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；

(3)利用酰化试剂或卤代试剂，将(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的羟基转化为磺酸酯基或卤素；产物在碱性条件下进行关环反应，得到最终产物(S)-烟碱。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或几种；所述卤化试剂为氢溴酸、二氯亚砜中的一种或几种。

12.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，在碱性催化剂存在下进行羟基转化反应，所述碱性催化剂为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或几种。

13.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇与酰化试剂或卤化试剂的摩尔比为1:1.0~2.0；反应温度为-5~25℃，反应时间为1~3h。

14.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，关环反应的pH大于8；所述关环反应温度为20～50℃。