[发明专利](S)-烟碱及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑烟碱及其中间体的合成方法，属于杂环化合物合成领域。本发明先将4‑羟基‑1‑(3‑吡啶)‑1‑丁酮与甲胺化试剂在酸催化下反应得4‑(甲基亚氨基)‑4‑(3‑吡啶)‑1‑丁醇，再经还原酶还原得到(S)‑烟碱中间体手性氨基化合物(S)‑4‑(甲基氨基)‑4‑(3‑吡啶)‑1‑丁醇。该中间体与酰化剂或卤化剂反应将羟基转化为磺酸酯或卤素，最后在碱性条件下关环得(S)‑烟碱。本发明原料廉价易得，反应条件温和、操作简单、成本较低，能够高选择性地得到单一构型的(S)‑烟碱，特别适用于工业化(S)‑烟碱的生产。

技术领域

本发明属于杂环化合物合成领域，具体涉及一种(S)-烟碱及其中间体的合成方法。

背景技术

烟碱又名尼古丁，是烟草中含量最多的一种生物碱，也是烟草的重要活性成分。天然烟碱(左旋)是一种含吡啶和四氢吡咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。一方面在农业生产中，作为新兴的“生物农药”和“绿色农药”，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂；另一方面在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体，有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。

由于受“国际控制烟草公约”的鼓励，以及人们对于健康重视程度的提高，不少烟民也开始自觉戒烟。因此，形形色色的戒烟产品(包括药物)应运而生，从而带动了戒烟药物市场的发展。以烟碱为有效成分的戒烟药、电子烟、口香糖、贴膏剂等日益受到人们的青睐，年销售额达数亿美元，更扩大了烟碱的应用范围。

目前，(S)-烟碱的主要来源为烟草浸取法和人工化学合成法。从烟草中浸取的(S)-烟碱不但受制于烟草的质量，且含有其他生物活性碱，具有致癌风险，损害人体健康，烟叶中(S)-烟碱的含量不足3%，浸取法需要大量的烟叶，同时产生大量的废弃烟渣，大规模工业化生产成本高，环保压力大。人工合成(S)-烟碱的方法又分为两种，一种纯化学合成法，另一种为酶催化法。人工合成(S)-烟碱规模不受制于原料供应，但纯化学合成法需要手性拆分剂(peyton jacob,resolution of(±)-5-bromonornicotine.synthesis of(r)-and(s)-nornicotine of high enantiomeric purity.The Journal of OrganicChemistry,1982,4165-4167)，将产生一半对映异构体副产物，总收率低，成本高。生物酶法生产(S)-烟碱具有选择性高、条件温和、收率高等优点，成为未来发展的方向。

专利WO2020098978A1公开了一种由麦斯明制备(S)-烟碱的方法，该方法用具有亚胺还原活性的酶还原麦斯明以形成(S)-降烟碱，再进行甲基化得到(S)-烟碱，其化学反应过程如下：

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但是上述专利，需要先制备麦斯明，然后使用生物酶方法制备(S)-烟碱，麦斯明的制备方法是以烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮为原料，其中乙烯基吡咯烷酮价格比较高昂，生产成本较高。

专利WO2014174505A2公开了一种光学活性的烟碱的制备方法，采用羰基还原酶还原4-甲基氨基-1-吡啶-3-基丁烷-1-酮，再经过关环反应得到(S)-烟碱，该工艺原料不易得，化学反应过程为：

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以上方法均存在原料价格昂贵，成本高的问题，低成本高选择性合成(S)-烟碱仍然是目前企业面临的挑战。

发明内容

本发明为了解决(S)-烟碱合成过程中成本高、选择性低的问题，提供一种(S)-烟碱及其中间体的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种用于制备(S)-烟碱的手性中间体(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，包括以下步骤：