[发明专利]喹唑啉衍生物

摘要

式(I)喹唑啉衍生物，其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m和p如说明书中所定义。还公开了含有所述喹唑啉衍生物的药物组合物，所述喹唑啉衍生物作为药物的应用和制备所述喹唑啉衍生物的方法。式(I)喹唑啉衍生物可用于治疗高增殖性病症例如癌症。

主权项

1.式I喹唑啉衍生物：其中：p是1或2；每一R1可以相同或不同，并且选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基，或者选自下式的基团： Q1-X1-其中X1是直接的键或者是O，并且Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，并且其中R1取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R8是氢或(1-6C)烷基，并且其中R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡-位上携带选自下列的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者选自下式的基团： Q2-X2-其中X2是直接的键或选自CO和N(R9)CO，其中R9是氢或(1-6C)烷基，并且Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，并且其中R1取代基内的任何CH2或CH3，杂环基环内的CH2基团除外，任选在每一所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氧代基、硫代基、甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自选自下式的基团： -X3-Q3 其中X3是直接的键或者选自O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、SO2N(R10)、N(R10)SO2、C(R10)2O、C(R10)2S和C(R10)2N(R10)，其中R10是氢或(1-6C)烷基，而Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，并且其中在R1上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个R11取代基，所述取代基可以相同或不同，并且其中在R1上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；a是1、2、3、4或5；每一R2可以相同或不同，并且选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基和选自下式的基团： -X4-R12 其中X4是直接的键或者选自O和N(R13)，其中R13是氢或(1-6C)烷基，而R12是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；m是1或2；每一R3和R3a可以相同或不同，并且选自氢和(1-6C)烷基，或者R3和R3a与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，并且其中任何R3或R3a任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R14取代基，所述取代基可以相同或不同；R4选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基和(1-6C)烷基磺酰基，并且其中R4取代基任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R15取代基，所述取代基可以相同或不同；R5和R5a可以相同或不同，并且选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基和杂环基-(1-4C)烷基，并且其中，R5或R5a取代基内的任何CH2或CH3，杂环基环内的CH2基团除外，任选在每一所述CH2或CH3上携带一个或多个R16取代基，所述取代基可以相同或不同，并且其中，在R5或R5a上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，并且其中，R5或R5a取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基，或者R5和R5a与其连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，并且其中，由R5和R5a与其连接的氮原子一起形成的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；Z是O或S；q是1或2；每一R6可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，并且其中，R6任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R17 取代基，所述取代基可以相同或不同；每一R7可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R7是杂环基或杂芳基且q是1时，R7通过环碳原子连接到携带R6和R5aR5NC(Z)基团的碳原子上，并且其中，R7取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R18)、CO、CH(OR18)、CON(R18)、N(R18)CO、SO2N(R18)、N(R18)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R18是氢或(1-6C)烷基，并且其中，R7取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团在末端CH2＝或HC≡位上任选携带选自下列的基团：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团： Q4-X5-其中X5是直接的键或选自CO和N(R19)CO，其中R19是氢或(1-6C)烷基，而Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，并且其中，R7取代基内的任何CH2或CH3，杂环基环内的CH2基团除外，在每一所述CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氧代基、硫代基、甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、NR32R33、(1-6C)烷氧基羰基、C(O)NR34R35、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团： -X6-Q5 其中X6是直接的键或选自O、S、SO、SO2、N(R20)、CO、CH(OR20)、CON(R20)、N(R20)CO、SO2N(R20)、N(R20)SO2、C(R20)2O、C(R20)2S和N(R20)C(R20)2，其中R20是氢或(1-6C)烷基，而Q5是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中每一R32、R33、R34和R35可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，并且其中任何R32、R33、R34和R35 任选在碳上携带一个或多个R36取代基，所述取代基可以相同或不同，并且其中，R7上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带一个或多个R21取代基，所述取代基可以相同或不同，并且其中，R7取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；或者R6和R7与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基、(3-7C)环烯基或杂环基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R22取代基，所述取代基可以相同或不同，并且其中，由R6和R7与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；或者R7和基团R5aR5NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R23取代基，所述取代基可以相同或不同，或者R4和基团R5aR5NC(Z)与其连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R24取代基，所述取代基可以相同或不同，每一R11、R21、R22、R23和R24可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、下式的基团： -X7-R25 其中X7是直接的键或选自O、N(R26)和C(O)，其中R26是氢或(1-6C)烷基，而R25是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，和选自下式的基团： -X8-Q6 其中X8是直接的键或选自O、SO2、N(R31)和CO，其中R31是氢或(1-6C)烷基，而Q6是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中R11、R21、R22、R23和R24任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R29取代基，所述取代基可以相同或不同；每一R14、R15、R16和R17可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和NR27R28，其中R27和R28可以相同或不同，并且选自氢、甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基，并且其中任何R14、R15、R16和R17任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R30取代基，所述取代基可以相同或不同；R29、R30和R36可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基；或它们的可药用盐。