[发明专利]3-氨基四氢呋喃-3-羧酸衍生物的合成方法及其作为药物的用途

摘要

本发明涉及一种制备呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺及其前体的方法，合成呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的前体，及呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受盐，其具有有价值的性质。

主权项

1.在四氢呋喃环位置3的碳原子上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺其中D表示式(II)被取代的双环系统D¹，其中K¹与K⁴各自互相独立表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且R^7a/R^7b/R^7c各自互相独立表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-亚环烷基亚氨基或C_1-5-烷基羰基氨基，可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基，或两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-员饱和碳环基团，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，及/或其亚甲基，如果不与杂原子连接，可被1-2个氟原子取代，及K²与K³各自互相独立表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，且R^8a/R^8b/R^8c各自互相独立表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基，或两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-员饱和碳环基团，且总计，在式(II)中不应有超过四个选自R^7a，R^7b，R^7c，R^8a，R^8b及R^8c中的基团，以及X表示NR¹基团，其中R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂或C_3-6-环烷基，其中存在于上文所提及基团中的亚甲基与甲基可另外被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧羰基取代，或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基取代，其条件是O-C-O或O-C-N或N-C-N-键被排除，及/或，一至三个氢原子可被氟原子置换，但亚甲基或甲基未直接结合至氮原子，且其中A¹表示N或CR¹⁰，A²表示N或CR¹¹，A³表示N或CR¹²，其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自互相独立表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO，或D表示如下通式的基团D²，其中A表示以下基团A⁴，或其中A表示如下通式的基团A⁵，其中m为数字1或2，X¹表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，X²表示氧原子或-NR^9b基团，X³表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，X⁴表示氧或硫原子或-NR^9c基团，R^9c在各情况下，互相独立表示氢或卤原子或C_1-5-烷基、羟基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_1-5-烷基羰基氨基，并且前述被取代的5-至7-员基团A⁵中，任选地以作为取代基的R^9a的引入的杂原子F、Cl、Br、I、O或N，不可仅通过一个碳原子与选自N、O、S中的杂原子分隔，R^9b各自互相独立表示氢原子或C_1-5-烷基，R^9c各自互相独立表示氢原子、C_1-5-烷基、C_1-5-烷基羰基、C_1-5-烷氧羰基或C_1-5-烷基磺酰基，R⁴表示氢或卤原子、C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基，而C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基的氢原子可任选地全部或部分被氟原子置换，C_2-3-烯基、C_2-3-炔基、腈、硝基或氨基，R⁵表示氢或卤原子或C_1-3-烷基，R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且M表示根据式(III)的噻吩环，其是经由2-位置结合至式(I)中的羰基，且其是在5-位置上被R²及任选地另外被R⁶取代，其中R²表示R^2a氢、氟或碘原子，或R^2b甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO，或R^2c氯、溴或乙炔基，R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，其中，除非另有述及，前文定义中所提及的术语“卤原子”指选自氟、氯、溴及碘中的原子，且其中含于前述定义中具有超过两个碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基，除非另有述及，可为直链或支链，并且先前所提及的二烷基化基团(例如二烷基氨基)中的烷基，可相同或不同，且被包含在前文定义中的甲基或乙基的氢原子，除非另有述及，可全部或部分被氟原子置换，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。