[发明专利]吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐

摘要

本发明的目的在于提供具有优异的CDK4/6抑制活性的化合物。本发明为通式（I）所示的化合物或其药学上可允许的盐。

主权项

通式（I）所示的化合物或其药学上可允许的盐，[化1]式中，L表示‑NR5‑、‑O‑、或‑S‑；R5表示氢原子、或被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C1‑6烷基；R1表示C1‑8烷基、C3‑12环烷基、（C3‑12环烷基）C1‑6烷基、4～12元的杂环基、（4～12元的杂环基）C1‑6烷基、C6‑10芳基、（C6‑10芳基）C1‑6烷基、5～10元的杂芳基、（5～10元的杂芳基）C1‑6烷基、C1‑8烷基磺酰基、或C1‑8酰基；R1中的杂原子，在各个基团中，独立地选自氧原子、硫原子、及氮原子中的1～4个杂原子；R1任选被选自卤素、＝O、‑OH、‑CN、‑COOH、‑COOR6、‑R7、被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C3‑6环烷基、被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的3～10元的杂环基、被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C1‑8酰基、及被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C1‑8烷氧基中的1～6个取代基取代；R6及R7分别独立地表示被［0～2个‑OH、0～2个C1‑8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C1‑6烷基；R2表示C1‑8烷基、C3‑8环烷基、4～6元的杂环基、C1‑8酰基、‑COOR8、或‑CONR9R10；R2的C1‑8烷基及C3‑8环烷基分别独立地被0～1个‑OH、［0～1个‑OH、0～1个C1‑4烷氧基、及0～3个氟原子］取代的0～2个C1‑8烷氧基、以及0～5个氟原子取代；其中，R2不是未取代的C1‑8烷基、未取代的C3‑8环烷基、及三氟甲基；R8、R9、及R10分别独立地表示氢原子或C1‑8烷基；R2的4～6元的杂环基任选被选自氟原子、‑OH、C1‑4烷基、及C1‑4烷氧基中的1～4个取代基取代；R2的C1‑8酰基、‑COOR8、及‑CONR9R10任选分别独立地被选自氟原子、‑OH、及C1‑4烷氧基中的1～4个取代基取代；R2的‑CONR9R10中的R9和R10任选通过单键、或‑O‑键合而形成包含它们所键合的氮原子的环；R2的杂环基中的杂原子在4‑5元环中为1个氧原子，在6元环中为1～2个氧原子；R3表示氢原子、C1‑8烷基、或卤素原子；X表示CR11或氮原子；Y表示CR12或氮原子；Z表示CR13或氮原子；R11～R13分别独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1‑6烷基、或C1‑6烷氧基；R4由‑A1‑A2‑A3表示；A1表示单键、C1‑8亚烷基、C2‑8亚烯基、或C2‑8亚炔基；A1的任意位置上的1～2个sp3碳原子任选被选自［‑O‑、‑NR14‑、‑C（＝O）‑、‑C（＝O）‑O‑、‑O‑C（＝O）‑、‑O‑C（＝O）‑O‑、‑C（＝O）‑NR15‑、‑O‑C（＝O）‑NR16‑、‑NR17‑C（＝O）‑、‑NR18‑C（＝O）‑O‑、‑NR19‑C（＝O）‑NR20‑、‑S（＝O）p‑、‑S（＝O）2‑NR21‑、‑NR22‑S（＝O）2‑、及‑NR23‑S（＝O）2‑NR24‑］中的1～2个结构取代，其中，2个sp3碳原子被取代时，不形成‑O‑O‑、‑O‑NR14‑、‑NR14‑O‑、‑O‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑NR14‑、及‑NR14‑CH2‑O‑这样的结构；A2表示单键、C1‑7亚烷基、C3‑12环亚烷基、C3‑12环烷叉基、4～12元的亚杂环基、4～12元的杂环烷叉基、C6‑10亚芳基、或5～10元的亚杂芳基；A3表示卤素、‑CN、‑NO2、‑R25、‑OR26、‑NR27R28、‑C（＝O）R29、‑C（＝O）‑OR30、‑O‑C（＝O）R31、‑O‑C（＝O）‑NR32R33、‑C（＝O）‑NR34R35、‑NR36‑C（＝O）R37、‑NR38‑C（＝O）‑OR39、‑S（＝O）2‑R40、‑S（＝O）2‑NR41R42、或‑NR43‑S（＝O）2R44；其中，A2侧的A1末端为选自［‑O‑、‑NR14‑、‑C（＝O）‑、‑C（＝O）‑O‑、‑O‑C（＝O）‑、‑O‑C（＝O）‑O‑、‑C（＝O）‑NR15‑、‑O‑C（＝O）‑NR16‑、‑NR17‑C（＝O）‑、‑NR18‑C（＝O）‑O‑、‑NR19‑C（＝O）‑NR20‑、‑S（＝O）p‑、‑S（＝O）2‑NR21‑、‑NR22‑S（＝O）2‑、及‑NR23‑S（＝O）2‑NR24‑］中的结构，并且，A2为单键时，A3表示‑R25；R14、R32、R34、R36、R38、R41、及R43分别独立地表示氢原子、C1‑8烷基、C1‑8酰基、C1‑8烷基磺酰基、4～12元的杂环基、C3‑12环烷基、C6‑10芳基、5～10元的杂芳基、（4～12元的杂环基）C1‑3烷基、（C3‑12环烷基）C1‑3烷基、（C6‑10芳基）C1‑3烷基、或（5～10元的杂芳基）C1‑3烷基；R15～R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42、及R44分别独立地表示氢原子、C1‑8烷基、4～12元的杂环基、C3‑12环烷基、C6‑10芳基、5～10元的杂芳基、（4～12元的杂环基）C1‑3烷基、（C3‑12环烷基）C1‑3烷基、（C6‑10芳基）C1‑3烷基、或（5～10元的杂芳基）C1‑3烷基；A1、A2、A3、以及A1、A2、及A3中的R14～R44任选分别独立地被选自‑OH、＝O、‑COOH、‑SO3H、‑PO3H、‑CN、‑NO2、卤素、被［0～2个‑OH、0～2个‑OR45、及0～6个氟原子］取代的C1‑8烷基、被［0～2个‑OH、0～2个‑OR46、及0‑6个氟原子］取代的C3‑12环烷基、被［0～2个‑OH、0～2个‑OR47、及0～6个氟原子］取代的C1‑8烷氧基、及被［0～2个‑OH、0～2个‑OR49、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代；R14～R44任选在A1内、A2内、A3内、［A1与A2之间］、［A1与A32之间］、或［A2与A32之间］、通过［单键、‑O‑、‑NR50‑、或‑S（＝O）p‑］键合而形成环；R11、或R13任选通过［单键、‑O‑、‑NR51‑、或‑S（＝O）p‑］与［A1、A2、或A3］键合而形成环；R45～R51表示氢原子、或被［0～1个‑OH、及0～6个氟原子］取代的C1‑4烷基；P表示0～2的整数；A1、A2、及A3中的杂原子，在各个基团中独立地选自氧原子、硫原子、及氮原子中的1～4个杂原子。