[发明专利]麦角类生物碱的不对称合成方法

摘要

本发明公开了一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成技术领域。本发明使用廉价易得的化合物1和3通过烷基化后，还原氰基，然后与R构型的叔丁亚磺酰胺缩合后，还原硝基，采用乙酰基保护氨基，利用叔丁亚磺酰胺控制锌试剂加成的手性得到Larock关环前体化合物，再用钯催化的Larock环化反应制得具有3,4‑桥环吲哚结构的中间体化合物，再以中间体化合物出发经过几步转化得到手性天然产物Festuclavine，Pyroclavine，Costaclavine，epi‑Costaclavine，Pibocin A，9‑Deacetoxyfumigaclavine C，FumigaclavineG和Dihydrosetoclavine。本发明使用全新的合成策略，反应重复性高，可操作性好，能够满足大规模工业生产的需要。

主权项

1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到‑78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在‑78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；步骤五：‑45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至‑20℃，并在‑20℃下搅拌45分钟；将反应液降至‑35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在‑35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；步骤六：化合物7a溶于N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2‑二环己基磷‑2'‑甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N‑溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocin A；步骤十二：25℃下，向9‑硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3‑甲基‑1,2‑丁二烯，反应得到异戊二烯基‑9‑BBN；‑78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在‑78℃下，加入现制的异戊二烯基‑9‑BBN，自然升至25℃反应得到9‑Deacetoxyfumigaclavine C；步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Costaclavine和epi‑Costaclavine；