[发明专利](1S,2S,4S)-β-榄香烯及其制备方法和应用有效
| 申请号： | 201811322796.7 | 申请日： | 2018-11-08 |
| 公开（公告）号： | CN109438166B | 公开（公告）日： | 2021-06-04 |
| 发明（设计）人： | 史跃满;王若研;冯雪;陈晓彤;李建;何爱琳;石佳;袁一鸣;王翼超;刘爽 | 申请（专利权）人： | 石药集团远大（大连）制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C13/19 | 分类号： | C07C13/19;C07C7/12;A61K31/015;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京精金石知识产权代理有限公司 11470 | 代理人： | 张黎 |
| 地址： | 116600 辽宁省*** | 国省代码： | 辽宁;21 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | 本发明通过高效液相色谱法，从含有β‑榄香烯的粗品中成功分离出一种新型β‑榄香烯立体异构体，对其进行理化性质分析和结构鉴定，确认其为β‑榄香烯立体异构体1R‑甲基‑1‑乙烯基‑2R，4R‑二异丙烯基环己烷，具体结构记为结构为(1S,2S,4S)‑β‑榄香烯，该化合物具有和β‑榄香烯相同的平面结构。经过药理毒理活性实验发现，相比于β‑榄香烯，β‑榄香烯立体异构体1R‑甲基‑1‑乙烯基‑2R，4R‑二异丙烯基环己烷具有更小的副作用和更高的抗癌活性，为抗癌药物的研究提供了新的研究方向，同时丰富了β‑榄香烯的构型异构体。 | ||
| 搜索关键词： | 榄香烯 及其 制备 方法 应用 | ||
【主权项】：
1.一种β‑榄香烯立体异构体1R‑甲基‑1‑乙烯基‑2R，4R‑二异丙烯基环己烷，其特征在于：该β‑榄香烯立体异构体的结构为(1S,2S,4S)‑β‑榄香烯，如式(I)所示：![]()
下载完整专利技术内容需要扣除积分，VIP会员可以免费下载。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于石药集团远大（大连）制药有限公司，未经石药集团远大（大连）制药有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/patent/201811322796.7/，转载请声明来源钻瓜专利网。
- 同类专利
- (1S,2S,4S)-β-榄香烯及其制备方法和应用-201811322796.7
- 史跃满;王若研;冯雪;陈晓彤;李建;何爱琳;石佳;袁一鸣;王翼超;刘爽 - 石药集团远大（大连）制药有限公司
- 2018-11-08 - 2021-06-04 - C07C13/19
- 本发明通过高效液相色谱法，从含有β‑榄香烯的粗品中成功分离出一种新型β‑榄香烯立体异构体，对其进行理化性质分析和结构鉴定，确认其为β‑榄香烯立体异构体1R‑甲基‑1‑乙烯基‑2R，4R‑二异丙烯基环己烷，具体结构记为结构为(1S,2S,4S)‑β‑榄香烯，该化合物具有和β‑榄香烯相同的平面结构。经过药理毒理活性实验发现，相比于β‑榄香烯，β‑榄香烯立体异构体1R‑甲基‑1‑乙烯基‑2R，4R‑二异丙烯基环己烷具有更小的副作用和更高的抗癌活性，为抗癌药物的研究提供了新的研究方向，同时丰富了β‑榄香烯的构型异构体。
- 一种温郁金有效成分的综合提取方法-201410857012.6
- 李玉山 - 李玉山
- 2014-12-25 - 2015-06-03 - C07C13/19
- 一种温郁金有效成分的综合提取方法，该发明包含以下步骤：1)温郁金的总提取；2)总提取液的浓缩；3)总提取物中β-榄香烯的提取；4)总提取物中莪术醇的提取；5)总提取物中姜黄素的提取；6)温郁金多糖的制备；7)莪术醇的精制；8)β-榄香烯的精制。本发明采用综合提取法将有效成分同时提取，然后在分离纯化，提取率高，工艺先进独特，日处理量大，收率高，成本低，适合工业化生产。
- δ-榄香烯的提取方法-201210554755.7
- 戴坚;王若研;史跃满;李建;赵志亮;付冉 - 石药集团远大（大连）制药有限公司
- 2012-12-19 - 2013-03-27 - C07C13/19
- 本发明提供了一种δ-榄香烯的提取方法，包括如下步骤：（1）以δ-榄香烯含量为1.5%以上的莪术油为原料进行普通精馏，精馏柱内的真空度为150～300Pa，分馏比为2：1，收集温度为128～135℃的馏份；（2）以步骤（1）所得馏份为原料进行一次精密精馏，然后以所得馏份为原料进行二次精密精馏，除了分馏比不同外（一次4：1，二次6：1），精密精馏柱内的真空度均设置为50～150Pa，收集温度为120～125℃的馏份；(3)以步骤（2）所得馏份为原料进行轴向压缩高压柱分离。本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离的方法，可得到高纯度的δ-榄香烯，解决了δ-榄香烯多年无对照品可用的难题。
- γ-榄香烯的提取方法-201210555829.9
- 戴坚;王若研;史跃满;李建;赵志亮;付冉 - 石药集团远大（大连）制药有限公司
- 2012-12-19 - 2013-03-27 - C07C13/19
- 本发明提供了一种γ-榄香烯的提取方法，包括如下步骤：（1）以γ-榄香烯含量为2%以上的莪术油为原料进行普通精馏，精馏柱内的真空度为150～300Pa，分馏比为2：1，收集温度为148～155℃的馏份；（2）以步骤（1）所得馏份为原料进行一次精密精馏，然后以所得馏份为原料进行二次精密精馏，除了分馏比不同外（一次4：1，二次6：1），精密精馏柱内的真空度均设置为50～150Pa，收集温度为135～140℃的馏份；(3)以步骤（2）所得馏份为原料进行轴向压缩高压柱分离。本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离的方法，可得到高纯度的γ-榄香烯，解决了γ-榄香烯多年无对照品可用的难题。
- 从紫茎泽兰中提取分离β-榄香烯的方法-201110457523.5
- 韦会平;赵牧;阎妍;李勇;刘文权;魏小庆 - 攀枝花学院
- 2011-12-31 - 2012-05-02 - C07C13/19
- 本发明属于植物提取领域，目的是提供一种利用恶性杂草植物紫茎泽兰为原料，从中提取分离β-榄香烯的方法。本发明方法如下：A、原料准备：以紫茎泽兰的茎、叶为原料，鲜品打浆或干燥粉碎；B、挥发油提取：从原料中得到挥发油；C、柱层析：将步骤B得到的挥发油进行柱层析，收集洗脱液，除去洗脱液中的溶剂，得到β-榄香烯粗品；D、精制：将步骤B得到的挥发油或步骤C得到的粗品，采用分子蒸馏或制备型高效液相色谱系统进行精制获得高纯度的β-榄香烯。本发明提取所得β-榄香烯产品纯度高，产率高，成本低，为紫茎泽兰开发利用和治理以及获得β-榄香烯提供一种全新的、廉价的、有效的途径。
- 从马缨丹中提取分离β-榄香烯的方法-201110457532.4
- 韦会平;赵牧;李勇;阎妍;任一兵;刘文权 - 攀枝花学院
- 2011-12-31 - 2012-05-02 - C07C13/19
- 本发明属于植物提取领域，目的是提供一种利用恶性杂草植物马缨丹为原料，从中提取分离β-榄香烯的方法。本发明方法如下：A、原料准备：以马缨丹的茎、叶为原料，鲜品打浆或干燥粉碎；B、挥发油提取：从步骤A所得原料中得到挥发油；C、柱层析：将步骤B得到的挥发油进行柱层析，收集洗脱液，除去洗脱液中的溶剂，得到β-榄香烯粗品；D、精制：将步骤B得到的挥发油或步骤C得到的粗品，采用分子蒸馏或制备型高效液相色谱系统进行精制获得高纯度的β-榄香烯。本发明提取所得β-榄香烯产品纯度高，产率高，成本低，为马缨丹开发利用和治理以及获得β-榄香烯提供一种全新的、廉价的、有效的途径。
- (-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醛、(-)-β-榄香醇、(-)-β-氟化榄香烯及其类似物、中间体和组合物的合成及应用-201010169450.5
- 黄岚 - 长途国际有限公司
- 2005-05-02 - 2010-12-22 - C07C13/19
- 本发明提供了制备(-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醛、(-)-β-榄香醇、(-)-β-氟化榄香烯及其类似物的完整方法，并且提供了用于制备(-)-β-榄香烯的中间体。本发明进一步提供了基于(-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醛、(-)-β-榄香醇和(-)-β-氟化榄香烯的新颖的组合物，以及治疗癌症的方法，如脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃肠癌和胃癌。发明者提出了针对癌症，尤其是对脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的联合疗法：(1)一种或多种下列抗癌药剂，包括但并不只限于顺铂、5-FU、紫杉醇、紫杉醇衍生物以及任意抗癌药剂；(2)一种或多种下列(-)-β-榄香烯及其类似物，包括(-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醇、(-)-β-榄香醛、(-)-β-氟化榄香烯及其类似物，以及(-)-β-榄香烯化学合成过程中的中间体。
- 用于β-榄香烯分离的萃取剂及其萃取方法和萃取装置-200910158276.1
- 黄汉昌;姜招峰 - 北京联合大学
- 2009-07-23 - 2010-01-13 - C07C13/19
- 本发明公开一种用于β-榄香烯分离的萃取剂及其萃取方法和萃取装置。本发明实施例提供一种β-榄香烯的萃取方法，该方法包括步骤：将烷烃类有机物，和醇类有机物体积比例占70～99％的醇类有机物水溶液，置于间歇萃取装置中进行混合得到萃取剂，其中所述烷烃类有机物与所述醇类有机物水溶液的体积比为1∶4～4∶1；将β-榄香烯原料加入所述间歇萃取装置中，搅拌后静置，除去水相；再加入所述醇类有机物水溶液，使得所述烷烃类有机物与所述醇类有机物水溶液的体积比为1∶4～4∶1；反复使用按上述比例混合的萃取剂对所述β-榄香烯原料进行萃取，得到β-榄香烯。
- 一种高纯度β-榄香烯的简单制备方法-200810012789.7
- 孙敏鸽;李淑斌;项银娟;周莉;宁红 - 沈阳万爱普利德医药科技有限公司
- 2008-08-14 - 2009-12-30 - C07C13/19
- 本发明提供一种从莪术(莪术的块根或块茎)、香茅草(香茅草鲜叶)、一枝黄花(一枝黄花的根茎叶花籽)等含有β-榄香烯的天然植物制备高纯度β-榄香烯的方法，可以提高从起始原料到高纯度β-榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明与现有技术相比主要不同点在于：将以上天然植物的根茎叶花籽为原料，采用不同挥发油的提取方法得到天然植物特定部位的挥发油，然后采用精馏的方法对其挥发油进行精馏，得到含量较高的β-榄香烯；继续通过乙醇萃取法和硝酸银络合萃取法去除杂质成分，最后经过减压蒸馏得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯，该原料药不仅可以制成口服给药制剂：乳口服液和胶囊剂等；而且可以做成非肠道给药制剂：乳注射液、水针剂、透皮吸收剂、肺部喷雾制剂、以及栓剂等。本发明实验方法设计新颖；仪器设备简单；操作步骤简洁；操作时间明显缩短，提高了生产效率，适合工业化生产。
- 一种从温郁金中制备抗癌药榄香烯的方法-200910162658.1
- 张立华;宫晶;谢恬 - 大连华立德泽药业有限公司
- 2009-08-17 - 2009-12-23 - C07C13/19
- 本发明系一种从温郁金中提取抗癌药榄香烯的方法，属于中药有效成分提取技术领域，它包括以温郁金正根茎为原材料，通过水蒸气蒸馏、有机溶剂萃取或二氧化碳超临界提取工艺技术中的任意一种方法制得莪术油后，对该莪术油进行减压精密分馏的提取步骤得到榄香烯原料药。本发明以温郁金为原材料，提取的榄香烯中同时包含β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯三种形式的榄香烯，保证了抗癌作用的疗效，同时还具有操作简单、收率高、成本低的优点。
- 化学络合定向分离纯化法制备高纯度的β-榄香烯原料药-200910010366.6
- 孙敏鸽;李淑斌 - 沈阳万爱普利德医药科技有限公司
- 2009-02-16 - 2009-09-16 - C07C13/19
- 本发明提供一种从低含量(1％以上)榄香烯原料制备高纯度β-榄香烯的方法，可以简化工艺操作步骤，提高从起始原料到高纯度β-榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明与现有技术相比主要不同点在于：将含量为1％以上的榄香烯原料在硅胶柱色谱的作用下，除去极性大的挥发油成分，再将剩余油相通过硝酸银络合萃取法或硝酸银键合的硅胶柱色谱方法去除极性小的杂质成分，最后经过减压蒸馏或精馏得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯，该原料药不仅可以制成口服给药制剂：乳口服液和胶囊剂等；而且可以做成非肠道给药制剂：乳注射液、水针剂、透皮吸收剂、肺部喷雾制剂、以及栓剂等。本发明实验方法设计新颖；操作步骤简洁；收率明显提高；生产成本降低。
- β-榄香烯的提取分离方法和装置及其填料制备方法-200910119184.2
- 黄汉昌;姜招峰 - 北京联合大学应用文理学院
- 2009-03-06 - 2009-07-29 - C07C13/19
- 本发明涉及一种β-榄香烯的提取分离方法和装置及其填料制备方法。本发明实施例提供的β-榄香烯提取分离方法包括如下步骤：取β-榄香烯原料加入到层析柱上端，其中所述层析柱中置有硝酸银表面改性填料；加洗脱剂于所述层析柱中，对混合的所述β-榄香烯原料和所述填料进行洗脱；并分时收集洗脱后的溶液，除去分时收集的洗脱后溶液中的银离子。另外，本发明实施例还提供用于提取分离β-榄香烯的提取分离装置，以及用于β-榄香烯的提取分离方法中的硝酸银表面改性填料的制备方法。
- 一种β-榄香烯原料药及其制剂的制备方法-200810228768.9
- 孙敏鸽;李淑斌;周莉;刘丹;王宏 - 沈阳万爱普利德医药科技有限公司
- 2008-11-14 - 2009-04-08 - C07C13/19
- 本发明提供一种从莪术(莪术的块根或块茎)、香茅草(香茅草鲜叶)、一枝黄花(一枝黄花的根茎叶花籽)等含有β-榄香烯的天然植物制备高纯度β-榄香烯的方法，可提高从起始原料到高纯度β-榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明与现有技术相比主要不同点在于：将以上天然植物的根茎叶花籽为原料，采用不同挥发油的提取方法得到天然植物特定部位的挥发油，然后采用分子蒸馏的方法对其挥发油进行蒸馏，除去沸点较高的成分和不挥发性成分；再依次通过乙醇萃取法，硝酸银络合萃取法去除杂质成分，最后经过减压蒸馏或精馏得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯，该原料药不仅可以制成口服给药制剂：乳口服液和自乳化/自微乳化胶囊或软胶囊剂等；而且可以做成非肠道给药制剂：乳注射液、水针剂、透皮吸收剂、肺部喷雾制剂、以及栓剂等。本发明实验方法设计新颖；操作步骤简洁；操作条件温和，提高了β-榄香烯生产效率。
- 一种从香茅油副产物中制备高纯度β－榄香烯的方法-200810000919.5
- 李淑斌;孙敏鸽;项银娟;周莉;宁红;黄海 - 沈阳万爱普利德医药科技有限公司;北京中海康医药科技发展有限公司
- 2008-01-08 - 2008-07-30 - C07C13/19
- 本发明提供一种从香茅油副产物中制备高纯度β－榄香烯的方法，以提高从起始原料得到高纯度β－榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明的特征在于：以β－榄香烯含量不大于5％的香茅油副产物为原料，采用减压蒸馏的方法对其进行蒸馏，得到含量较高的β－榄香烯；并再次经过高真空精馏的方法制备得到含量在95.0％－99.9％的β－榄香烯。本方法原料来源广泛；仪器设备简单，价格低廉；减少了精馏次数，缩短了操作时间，提高了生产效率，适合工业化生产。
- ( － ) －β －榄香烯 , ( － ) －β－榄香醛 , ( － ) －β －榄香醇,( － ) －β －氟化榄香烯及它们的类似物 ,中间产物和合成物的合成及应用-200580022385.0
- 黄岚 - 长途国际有限公司
- 2005-05-02 - 2007-09-26 - C07C13/19
- 此发明为制备(－)－β－榄香烯，(－)－β－榄香醛，(－)－β－榄香醇，(－)－β－氟化榄香烯及它们的类似物提供了收敛过程，并且提供了对(－)－β－榄香烯制备非常有价值的中间产物。此外，本发明还得出了以(－)－β－榄香烯，(－)－β－榄香醛，(－)－β－榄香醇和(－)－β－氟化榄香烯为基础的新的合成物，并提出了针对脑肿瘤，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，结肠直肠癌，胃肠癌和胃癌的治疗方法。发明者建议针对癌症，尤其是对脑肿瘤，肺癌，卵巢癌，膀胱癌，子宫颈癌，结肠癌，乳腺癌和前列腺癌，使用联合疗法：(1)一种或多种抗癌药剂，包括(但并不只限于)顺铂，紫杉醇，紫杉醇衍生物和某种抗癌试剂；(2)一种或多种(－)－β－榄香烯及其类似物，包括(－)－β－榄香烯，(－)－β－榄香醛，(－)－β－榄香醇，(－)－β－氟化榄香烯及其类似物，以及(－)－β－榄香烯化学合成过程中的中间产物。
- 获得榄香烯的方法-200610052575.3
- 竺锡武;陈集双 - 浙江理工大学
- 2006-07-21 - 2007-01-03 - C07C13/19
- 本发明公开了一种获得榄香烯的方法，包括以下步骤：1)采集一枝黄花；2)将其粉碎成0.6～1mm的原料品；3)将上述原料品采用水蒸汽蒸馏法、有机溶剂提取法、超声波法或超临界提取法进行提取，得榄香烯粗品。利用本发明的方法能获得高含量的榄香烯。
- 用松轻油制备莰烯的方法及其设备-200610044859.8
- 连明聪 - 连明聪
- 2006-06-14 - 2006-11-22 - C07C13/19
- 本发明涉及林产化工技术领域，尤其是一种用松轻油制备莰烯的方法及其设备。该方法包括下列顺序步骤：裂解、沉淀、蒸馏、异构反应、沉淀、蒸馏、冷冻、分离，裂解剂选用烧碱，催化剂选用钛的氧化物，能将分离出的杂油、沉淀出的催化剂返回利用，实现该方法的设备包括：水洗罐、沉淀罐、反应釜、蒸馏塔、收集罐、冷冻库、离心机及其连系。本发明具有产品纯度高，制备的莰烯含单项莰烯达90％以上，产品得率高，制备的莰烯得率高达80％，原料价廉易得，生产成本低，工艺稳定、操作容易，设备投资省、可靠性强等特点，适于林产化工应用。
- 一种液晶化学品4－丙基环己基苯的制备方法-200610038304.2
- 徐予祥;罗中华 - 南京高恒精细化工有限公司
- 2006-02-15 - 2006-07-26 - C07C13/19
- 本发明涉及一种液晶化学品4－丙基环己基苯的制备方法，其特征为提供了一种价格低廉的原料对羟基苯丙酮代替4－丙基环己苯酚，一步高压加氢合成4－丙基环己酮，然后再用4－丙基环己酮为原料经过格氏反应，脱水生成4－丙基环己烯苯，再经低压加氢还原生成4－丙基环己基苯。最终产品4－丙基环己基苯的技术指标达到了预期目标；纯度≥99.5％，外观无色至微黄色液体。该技术提高了现有产品的含量和外观，也节约了成本。
- 专利分类
