[发明专利]一种叶酸偶联抗体药物及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及一种FOLATE-GSH-IgG偶联物、其制备方法以及其在治疗肿瘤及自身免疫性疾病中的应用。FOLATE意指叶酸（Folate）或其类似物，将FOLATE与谷胱甘肽（GSH）通过酰胺键生成FOLATE-GSH；同时，对IgG末端的氨基进行活化，或通过将IgG还原处理为半抗体或重链抗体，这两种活化的IgG与FOLATE-GSH偶联后形成FOLATE-GSH-IgG。所述的FOLATE-GSH-IgG偶联物在叶酸受体高表达类型的癌症患者或自身免疫性疾病患者体内，能特异性地与疾病细胞表面高表达的叶酸受体结合，然后通过IgG激活抗体或补体系统介导细胞毒作用，并增强生物应答调节，而对于叶酸受体几乎无表达的正常细胞并不会产生细胞毒作用。这一发明提高了抗体药物和免疫增强剂的靶向性，解决了现有技术中癌症和自身免疫性疾病治疗药物对正常细胞的损害问题。

主权项

1.一种FOLATE-GSH-IgG偶联物，其结构如式（I）、（II）或（III）所示：其中：FOLATE表征叶酸或叶酸类似物，所述的叶酸类似物为Methotrexate、Tetrahydrofolate或Dihydrofolate；GSH表征谷胱甘肽或具有游离的巯基（-SH）及氨基（-NH₂）的化合物，所述的化合物选自Cysteamine，Cysteine；式（I）和式（II）中IgG代表动物来源的IgG、人源IgG、重组人源IgG或上述IgG的Fc段，或是经还原得到的IgG半抗体或重链；式（III）中IgG代表具有反应活性巯基（-SH）的动物来源的IgG、人源IgG或重组人源IgG的半抗体或IgG重链；式（I）中，R1选自如下的基团：-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、式（II）中，R2选自如下的基团：式（III）中，R3选自如下的基团：