[发明专利]3,4-二氢喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有良好的T型钙离子通道阻断效应和抗癌活性的3，4-二氢喹唑啉衍生 物，本发明还涉及3，4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法，以及包含3，4-二氢喹唑啉衍生物的 药物组合物。

背景技术

钙作为一种细胞内信号起了关键作用，控制多种不同的细胞进程，钙在这些细胞进程 中对细胞生长起了重要作用[Berridge，M.J.，et al.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003，4， 517-529]。例如，据证明，在有丝分裂细胞周期G1/S期中需要钙信号。也有证明细胞内钙 离子的损耗使细胞周期在G0/G1期和S间期受到阻滞[Clapham，D.E.Cell 1995，80， 259-268]。

细胞内钙离子的调控是通过T-型钙离子通道进行的。最近报道T-型钙离子通道阻断剂 (CCBs)抑制细胞增殖[McCalmont，W.F.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3691-3695； McCalmont，W.F.，et al.，Bioorg.Med.Chem.2005，13，3821-3839].

然而，与T-型钙离子通道阻断剂(CCBs)不同的是，一些作为抗高血压剂的L-型钙离子 通道阻断剂可能与老年人癌症的发病危险率相关，他们通过抑制细胞凋亡来促进人体内先 存的癌细胞的生长[La Vecchia，C.et al.，Eur.J.Cancer 2003，39，7-8]，这种观点还在讨论当 中。

因此，选择性的T-型钙离子通道阻断剂(CCBs)可能能成为治疗细胞周期变得异常的癌 症的另一种方法。

另一方面，有报道表明T-型钙离子通道的过量表达会导致癫痫症(Tsakiridou，E.et al.，J. Neurosci.1995，15，3110-3117)、高血压(Self，D.A.et al.，J Vacs.Res.1994，31，359-366)、心 室肥大(Nuss，H.B.et al.，Circ Res.1995，73，777-7825)、疼痛(Shin，H.S.et al.，Science 2003， 302，117-119)和心绞痛(Van der Vring，J.A.et al.，Am.J.Ther.1999，6，229-233)。

因此，选择性的T-型钙离子通道阻断剂可能能用于预防或治疗癫痫症、高血压、心室 肥大、疼痛和心绞痛。

发明内容

技术问题

本发明的发明人深入研究、发明了一种通过阻断T-型钙离子通道来治疗生长过度的疾 病，例如癌症的新化合物。他们发现具有式(I)结构的3，4-二氢喹唑啉衍生物具有良好的T- 型钙离子通道阻断效应和抗癌活性。

其中R₁，R₂和R₃定义如下：

本发明的目的在于提供一种具有以上式(I)或其药学上可接受的盐的化合物。

本发明的另一目的在于提供一种包含上述式(I)或其药学上可接受的盐的化合物，以及 其药学上可接受的载体的药物组合物。

技术方案

含有下述式(I)或其药学上可接受的盐的化合物，

其中，R₁为NR₄(CH₂)_nNR₅R₆，R₄为H或C₁-C₅烷基，n为4，5或6，R₅和R₆分别为 H或C₁-C₅烷基或含有氮原子的4-6元的杂环；R₂为4-联苯基；R₃为苄氨基、4-氨基苄氨 基；或4-氟苯砜氨基苄氨基。

式(I)中，R₄优选为C₁-C₅烷基，更优选地，R₄为甲基或乙基，n最优选为5。