[发明专利]一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂及其制备与应用

说明书

本发明公开一种4‑胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂，以及这种抑制剂的制备方法和用途。本发明的抑制剂是4‑(4‑氨基苯氨基)酞嗪‑1(2H)‑酮(或4‑(4‑氨基苯乙氨基)酞嗪‑1(2H)‑酮)与相应的异氰酸酯反应，或相应的羧酸在催化剂作用下发生酰胺化反应制备。本发明的用途是将所述的酞嗪酮用于制备抗癌药物。

技术领域

本发明涉及一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂，以及这种化合物的制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。2019年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤。在众多肿瘤的防治方法中，蛋白激酶已经成为最重要的癌症干预靶点。

极光激酶(Aurora kinase)是一类新型的苏/丝氨酸蛋白激酶，在有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用(Molecular Cancer Research,2007,5(1):1-10)。在哺乳动物细胞中，Aurora激酶主要分为三个亚型：Aurora A，Aurora B和Aurora C；虽然它们氨基酸序列和三维结构相似，但在亚细胞中的定位和功能上却有很大区别，Aurora A定位于中心体，在中心体分离以及细胞分裂过程中发挥重要作用。Aurora B在细胞分裂周期中主要负责染色体蛋白的修饰、纺锤体的组装和组装检验点的调控、分裂后期的胞质分裂等重要事件。Aurora C在减数分裂过程中表现出与Aurora B类似的功能(Nature Review Cancer 2005,5,42)。1995科学家年发现Aurora激酶，并于1998年观察到Aurora激酶在多种癌细胞中过度表达，且与染色体的不稳定性、癌变、肿瘤增殖和化学抗性等过程密切相关(Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52(9):2629-2651)。由于Aurora激酶独特的药理作用机制，经过很多制药公司和科研机构的努力，已有VX-680、PHA-739358、AZD-1152、MLN8054、SNS-314、ENMD-2076、AMG900等进入到临床试验的不同阶段(中国抗生素杂志2010,35(9),641)。但是，目前还没有Aurora激酶抑制剂真正用于临床治疗，因此非常有必要发现新的有效的Aurora激酶抑制剂，以服务于临床治疗恶性肿瘤。

酞嗪酮化合物是一类具有两个相邻氮原子的苯并稠合的1,2-二嗪环，其中两个相邻的氮原子存在互变异构平衡。酞嗪酮结构是许多化合物的活性骨架，在药物化学领域有着广泛的应用，如作为醛糖还原酶(AR)抑制剂，聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)抑制剂，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂等，但是该类化合物针对极光激酶的活性研究相对较少(Journal ofMedicinal Chemistry,2011,54,312)。本发明发现一种4-胺取代酞嗪酮类化合物，对极光激酶B具有较好的选择性抑制活性，同时还对多种肿瘤细胞也具有较好的体外增殖抑制活性；在制备方法上，本发明可通过简单方法高效地合成关键中间体及目标化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-胺取代酞嗪酮化合物，同时提供这种化合物的制备方法及其用途。这种化合物对极光激酶B有较强的选择性抑制作用，且对多种肿瘤细胞具有较强的体外增殖抑制活性。

本发明的4-胺取代酞嗪酮化合物结构如式Ⅰ所示，

其中：

R为3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯苯胺基，或环己基胺基，或3-(三氟甲基)苄基，或3-(三氟甲基)苯基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯基，或环己基，或环己基亚甲基。

n为0，或2。