[发明专利]2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及2，4‑二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明提供了2，4‑二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述2，4‑二取代嘧啶衍生物的制备方法及其用途。本发明提供的2，4‑二取代嘧啶衍生物。生物学实验表明，这类化合物可以作为JAK激酶抑制剂，为制备治疗和/或预防肿瘤、免疫性疾病的药物提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。

背景技术

近20年来，治疗自身免疫性疾病的新疗法发展迅速，在生物制品方面取得了令人印象深刻的成功。抑制不同的细胞因子途径可以应对不同的情况，已被证明有很好的疗效。例如，抗IL12/IL23或更有选择性的抗IL23疗法已被批准用于治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎，它们显示出明显的疗效和良好的安全性，现在欧洲和美国也批准将其用于治疗克罗恩病患者。炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种受遗传因素和环境因素共同影响的，以胃肠道慢性炎症为特征的复发性疾病，导致腹泻和腹痛。IBD的主要类型是克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Crohn’s disease,UC)。通常情况下，根据疾病的严重程度，患者需要终身进行药物治疗和其他手术。研究显示，大约25％的克罗恩病患者在首次接受治疗后的5年内将需要进行额外的肠外科手术。在过去的60年里，确诊后需要手术的风险有所下降，但仍然是一个巨大的负担。自1997年以来，对IBD的治疗主要是使用类固醇来诱导缓解，并使用免疫调节药物如硫唑嘌呤、巯基嘌呤和甲氨蝶呤来维持缓解。抗肿瘤坏死因子(TNF)英夫利昔单抗对治疗IBD有效，导致了治疗模式发生转变。然而接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者中有多达三分之一是主要的无反应者，而有相当一部分(每年10％-15％)由于抗体形成(免疫原性失败)而失去反应。此外，这些生物制剂还与重大不良事件有关，如机会性感染和免疫并发症。随着我们对炎症性肠病主要炎症途径的了解不断发展，多种新的治疗途径成为可能。这些措施包括开发新的口服药物，针对被发现与其他免疫介导性疾病相关的特定途径，抑制细胞因子信号、淋巴细胞流入和肥大细胞活性，以及促进固有免疫抑制途径的活性。临床上对新的有效的、耐受的、经济的和口服的药物的需求仍然很大。

JAK(Janus kinase,JAK)是细胞内酪氨酸激酶家族，具有四种已知成员JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，其与各种细胞因子介导的信号转导途径相关。当配体与其相应受体的结合后，将诱导JAK活化，随后受体磷酸化。激活的JAK磷酸化信号转导和转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)，形成二聚体，易位至细胞核，促进细胞因子反应基因表达。JAK激酶抑制剂是目前已上市或正在开发的小分子药物，用于治疗几种免疫性疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)和IBD。已经证明，不同的细胞因子受体与特定的JAK酶的异二聚体或同源二聚体相关，并且每个JAK与一个以上的受体相连。哺乳动物中，除JAK3主要表达在造血细胞中外，JAK1、JAK2和TYK2广泛表达。JAK1是表达最广泛的JAK激酶，因为它参与了多种细胞因子的信号传递过程，如γ共同干扰素(gamma common,γc)、gp130、I型干扰素(IFN-ɑ/β)和II型干扰素(IFN-γ)、IL-6和IL-10家族，从而与类风湿性关节炎(RA)、炎症和免疫缺陷有关。JAK2是唯一与自身配对的JAK家族成员。JAK2通过与细胞因子IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)和血小板生成素(thrombopoietin,TPO)相关的信号转导，形成独特的同源二聚体，在骨髓生成、红细胞生成、巨核细胞生成和乳腺发育中起决定性作用。JAK3的缺失可能导致一些免疫系统的指征，如类风湿性关节炎、移植排斥反应和X连锁严重联合免疫缺陷。