[发明专利]凝血酶受体拮抗药

摘要

公开了式(I)的杂环(C1－C6)烷基化合物或其药物上可接受的盐，其中Z是－(CH2)n；(a)；(b)；其中R10不存在；或(c)，其中R3不存在；单虚线代表任选的双键；双虚线代表任选的单键；n是0－2；Het是任选(C1－C6)烷基单、二或三环式杂芳基；B是－(CH2)n3－(其中n3是0－5)、－CH2O－、－CH2S－、－CH2－NR6－、－C(O)NR6－、－NR6C(O)－、(d)、任选(C1－C6)烷基链烯基或任选(C1－C6)烷基炔基；当双虚线代表单键时，X是－O－或－NR6－，或当该键不存在时，X是H、－OH或－NHR20；当双虚线代表单键时，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1－C6烷氧基)，或当该键不存在时，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1－C6烷氧基)或(H，取代的氨基)；R22和R23独立地是－OH、－OC(O)R30、OC(O)NR30R31，或任选(C1－C6)烷基烷基、链烯基、炔基、杂环烷基、芳基、环烷基、环烯基、羰基、氨基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、杂环烷氧基、环烷氧基或环烯氧基，或者R22和R10，或R23和R11形成1个碳环或杂环；其余变量如说明书所述。也公开了含有所述化合物的药物组合物及其作为凝血酶受体拮抗剂和类大麻酚受体结合剂的用途。

主权项

1.如下结构式代表的化合物或其药物上可接受的盐，其中：Z是-(CH2)0-；其中R10不存在；或其中R3不存在；单虚线代表任选的双键；双虚线代表任选的单键；n是0～2，R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基或硫(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成1个＝O基团；R3是H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；当任选的双键不存在时，R34是(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17，当该双键存在时，R34是R44；Het是一个含有5～14个原子的单环、二环或三环杂芳基，由1～13个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S一组中的杂原子构成，其中环氮原子可形成一种N-氧化物，或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过1个环碳原子连接到B上，且其中Het基团被1～4个取代基W取代，取代基W独立地选自下列一组：H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、OH-(C1-C6)烷基或＝O取代的杂环烷基；C2-C6链烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)链烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)链烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6链烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的C1-C6烷氧基；R21-芳基；其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基；R41-杂芳基；和其中相邻碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲二氧基形成1个环的杂芳基；R4和R5独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或R4和R5一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们所连接的氮一起形成1个环；R6独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自下列一组：R1和-OR1，其条件是当存在任选的双键时，R10不存在；R9是H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基；B是-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-、-CH2-NR6，-C(O)NR6，-NR6C(O)-，顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0～5，n4和n5独立地是0～2，R12和R12a独立地选自H、C1-C6烷基或卤素；当双虚线代表单键时，X是-O-或-NR6-，或当该键不存在时，X是H、-OH或-NHR20；当双虚线代表单键时，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或当该键不存在时，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；当双虚线代表单键时，R15不存在，当该键不存在时，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或者Y是或而R15是H或C1-C6烷基；R16是C1-C6低级烷基、苯基或苄基；R17、R18和R19独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基；R20是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18；R22和R23独立地选自下列一组：氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)链烯基、R24-(C2-C10)炔基、R24-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R23与它们所连接的碳原子一起，或R23和R11与它们所连接的碳原子一起独立地形成R42-取代的3～10个原子的碳环，或R42-取代的4～10个原子的杂环，其中1-3个环原子独立地选自下列一组：-O-、-NH-和-SO0-2-，其条件是当R22和R10形成1个环时，任选的双键不存在；R24是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)烷基-C(O)-、(C2-C10)-链烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、杂环烷基、卤素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基；或者相邻环碳原子上的2个R25基团形成1个稠合的亚甲二氧基；R26是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素和(C1-C6)烷氧基；R27是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)链烯基和R28-(C2-C10)炔基；R28是氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；R29是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素；R30、R31和R32独立地选自下列一组：氢、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；R33是氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R35是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；R37和R38独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并与它们所连接的氮原子形成1个环；R39和R40独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者基团-NR39C(O)R40中的R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成1个含5～8个环原子的环状内酰胺；R41是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氯基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R43是-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；R44是H、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；以及R45是氢、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。