[发明专利]用作蛋白质激酶的抑制剂的二氨基三唑类

摘要

本发明涉及蛋白质激酶的抑制剂。本发明还提供包括本发明化合物的药物组合物和使用该组合物治疗各种疾病的方法。

主权项

1.式(I)的化合物：或它的药学上可接受的盐，其中R¹是氢或Y-R’，其中Y是任选被取代的C_1-6亚烷基链，其中至多两个亚甲基单元任选地和独立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每个R独立地是氢或任选被取代的C_1-6脂族基；而每个R’独立地是氢或任选被取代的下列基团，所述基团选自C_1-6脂族基，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-8员饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的8-12员饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的双环体系；或R和R’，两个R，或两个R’，与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-12员饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环或双环；R²是-(T)_nAr¹，或-(T)_nCy¹，其中T是任选被取代的C_1-4亚烷基链，其中T的一个亚甲基单元任选被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO₂-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO₂-，-SO₂NR-，-NRSO₂-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO₂NR-，-SO-，-SO₂-，-PO-，-PO₂-，或-POR-替代；n是0或1；Ar¹是任选被取代的芳基，它选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员单环或8-12员双环；而Cy¹是任选被取代的基团，它选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-7员饱和或部分不饱和单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的8-12员饱和或部分不饱和双环体系，或R¹和R²，与氮连在一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的另外的杂原子的任选取代的5-8员单环型或8-12员双环型饱和、部分不饱和或完全不饱和环；其中Ar¹，Cy¹，或由R¹和R²连在一起所形成的任何环各自独立地任选被x个独立的Q-R^x取代；其中x是0-5，Q是价键或是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元任选被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO₂-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO₂-，-SO₂NR-，-NRSO₂-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO₂NR-，-SO-，-SO₂-，-PO-，-PO₂-，或-POR-替代；而每一个R^X独立地是R’，卤素，NO₂，CN，OR’，SR’，N(R’)₂，NR’COR’，NR’CONR’₂，NR’CO₂R’，COR’，CO₂R’，OCOR’，CON(R’)₂，OCON(R’)₂，SOR’，SO₂R’，SO₂N(R’)₂，NR’SO₂R’，NR’SO₂N(R’)₂，COCOR’，或COCH₂COR’；R³在环的1-或2-位上键接到氮原子上并且是(L)_mAr²，或(L)_mCy²；其中L是任选取代的C_1-4亚烷基链，其中L的一个亚甲基单元任选被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO₂-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO₂-，-SO₂NR-，-NRSO₂-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO₂NR-，-SO-，-SO₂-，-PO-，-PO₂-，或-POR-替代；m是0或1；Ar²是任选被取代的芳基，它选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员单环或8-12员双环；而Cy²是任选被取代的基团，它选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-7员饱和或部分不饱和单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的8-12员饱和或部分不饱和双环体系，其中Ar²和Cy²各自独立地任选被y个Z-R^Y取代；其中y是0-5，Z是价键或是C₁-C₆亚烷基链，其中Z的至多两个亚甲基单元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO₂-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO₂-，-SO₂NR-，-NRSO₂-，-CONRNR-,-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO₂NR-，-SO-，-SO₂-，-PO-，-PO₂-，或-POR-替代；而每一个R^Y独立地是R’，卤素，NO₂，CN，OR’，SR’，N(R’)₂，NR’COR’，NR’CONR’₂，NR’CO₂R’，COR’，CO₂R’，OCOR’，CON(R’)₂，OCON(R’)₂，SOR’，SO₂R’，SO₂N(R’)₂，NR’SO₂R’，NR’SO₂N(R’)₂，COCOR’，或COCH₂COR’；R⁴是氢或C_1-6烷基，前提条件是当R⁵是氢时，R⁴也是氢；R⁵是氢；或R³和R⁵连在一起形成任选取代的基团，所述基团选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-7员饱和、部分不饱和或完全不饱和单环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的8-10员饱和，部分不饱和或完全不饱和双环体系；而其中R³和R⁵连在一起形成的任何环任选地被选自W-R^W的至多五个取代基所取代；其中W是价键或是C₁-C₆亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元任选和独立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO₂-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO₂-，-SO₂NR-，-NRSO₂-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO₂NR-，-SO-，-SO₂-，-PO-，-PO₂-，或-POR-替代；而每一个R^W独立地是R’，卤素，NO₂，CN，OR’，SR’，N(R’)₂，NR’COR’，NR’CONR’₂，NR’CO₂R’，COR’，CO₂R’，OCOR’，CON(R’)₂，OCON(R’)₂，SOR’，SO₂R’，SO₂N(R’)₂，NR’SO₂R’，NR’SO₂N(R’)₂，COCOR’，或COCH₂COR’，前提条件是：a)当R³是未被取代的苯基，和R¹是氢时，则R²不是：i)未被取代的苯基；ii)未被取代的吡啶基；iii)被邻-OMe取代的苄基；iv)-(C＝S)NH(C＝O)苯基；或v)或vi)-(C＝S)NH-萘基或-(C＝O)NH-萘基；或b)当R³是取代的或未被取代的苯基时，则R²不是在对位上被噁唑，噻唑，噻二唑，噁二唑，四唑，三唑，二唑，或吡咯取代的苯基；c)当R³是苯基，吡啶基，嘧啶二酮或环己基，和R¹是氢时，则R²不是在间位上被一个OMe和在对位上被一个噁唑同时取代的苯基；d)当R³是4-Cl苯基，或3，4-Cl-苯基时，则R²不是对-Cl苯基；e)当R³是未被取代的嘧啶基时，则R²不是未被取代的苯基，对-OMe取代的苯基，对-OEt取代的苯基或邻-OMe取代的苯基或当R³是4-Me嘧啶基或4，6-二甲基嘧啶基时，则R²不是未被取代的苯基；f)式I的化合物不包括：g)当R²是3-吡啶基和R¹是氢时，则R³不是三甲氧基苯甲酰基；h)当R³是任选被取代的苯基和R¹是氢时，则R²不是-(C＝S)NH(C＝O)苯基，-(C＝O)NH苯基，-(C＝S)NH苯基，或-(C＝O)CH₂(C＝O)苯基；i)当R¹是氢，R²是未被取代的苄基时，则R³不是被任选取代的苯基所取代的噻二唑；j)当R¹是氢，R²是吡啶基，和R³是吡啶基时，则R²不被CF₃，Me，OMe，Br或Cl中的一个或多个所取代；k)当R¹是氢，R²是吡啶基时，则R³不是未被取代的吡啶基，未被取代的喹啉，未被取代的苯基，或未被取代的异喹啉；l)当R¹是氢，和R²是未被取代的喹啉时，则R³不是未被取代的吡啶基或未被取代的喹啉；m)当R¹是氢和R²是未被取代的异喹啉或未被取代的萘基时，则R³不是未被取代的吡啶基；n)式I的化合物不包括具有以下一般结构的那些化合物：其中R¹，R²和R³如上所定义，M和K是O或H₂，前提条件是K和M是不同的，A和B各自是-CH₂-，-NH-，-N-烷基-，N-芳烷基-，-NCOR^a，-NCONHR^b，或-NCSNHR^b，其中R^a是低级烷基或芳烷基，且R^b是直链或支链烷基，芳烷基，或芳基，它们能够或者是未被取代的或者被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代基所取代；o)式I的化合物不包括具有以下一般结构的那些化合物：其中R¹和R²如上所定义，并且r和s各自独立地是0，1，2，3或4，条件是s和r的总和至少是1；p)式I的化合物不包括下列化合物中的任何一种或多种或全部i)ii)iii)iv)v)其中R²是NH(CH)(Ph)C＝O(Ph)；vi)其中R²是未被取代的苯基或被OMe，Cl，或Me取代的苯基；vii)其中R²是未被取代的苯基或被OMe，Cl，Me，OMe取代的苯基，或R²是未被取代的苄基；viii)其中R²是任选被取代的芳烷基，且R^c和R^d各自独立地是Me，氢，CH₂Cl或Cl；ix)x)xi)其中R^e是任选被取代的苯基；xii)其中R²是任选被Me，OMe，Br或Cl取代的苯基；或xiii)或q)当R¹是氢和R²是苯基或任选取代的苯基，和m是1时，则L不是-CO-，-COCH₂-，或-COCH＝CH-。