[发明专利]芳基螺内酰胺CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物：其中变量A¹、A²、B、J、K、m、n、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c和X如说明书中定义，其可用作CGRP受体的拮抗剂，并可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和集束性头痛。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病中的用途。

主权项

1.式I的化合物：其中：B选自：C_3-10环烷基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，联苯，菲基，蒽基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，氮杂环丁烷基，苯并咪唑基，苯并异_唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并_唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，呋喃基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，吗啉基，萘啶基，_二唑基，2-氧代氮杂环庚烷基，4-氧代萘啶基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡啶基，2-氧代喹啉基，哌啶基，哌嗪基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢咪唑并吡啶基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基，其中B通过B中的碳原子与A¹连接，其中B是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自R¹、R²、R^3a和R^3b，其中R¹、R²、R^3a和R^3b各自独立地选自：(1)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)-C_3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF₃，(f)-CO₂R⁹，其中R⁹选自：氢，-C_5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：氢，-C_5-6环烷基，苄基，苯基，-COR⁹，-SO₂R¹²，和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(h)-SO₂R¹²，其中R¹²选自：-C_5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立地选自：氢，-C_5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，或其中R^10a和R^11a可以连接在一起形成环，该环选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基，苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，和(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(2)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并二氢吡喃基，呋喃基，咪唑啉基，二氢吲哚基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，异二氢吲哚基，四氢异喹啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，吡唑烷基，吡唑基，吡咯基，喹唑啉基，四氢呋喃基，噻唑啉基，嘌呤基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，3-二氧杂环戊烷基，_二唑基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：(a)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(e)-C_3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(g)-CO₂R⁹，(h)-NR¹⁰R¹¹，(i)-CONR¹⁰R¹¹，和(j)-SO₂R¹²，(4)卤素，(5)氧代，(6)羟基，(7)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(8)-CN，(9)-CO₂R⁹，(10)-NR¹⁰R¹¹，(11)-SO₂R¹²，(12)-CONR^10aR^11a，(13)-OCO₂R⁹，(14)-(NR^10a)CO₂R⁹，(15)-O(CO)NR^10aR^11a，(16)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(17)-SO₂NR^10aR^11a，和(18)-COR¹²；或R^3a和R^3b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基和哌嗪基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：(a)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素，羟基，-C_3-6环烷基，未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a，(k)-CO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a和(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a；A¹和A²各自独立地选自：(1)键，(2)-CR¹³R¹⁴-，其中R¹³和R¹⁴独立地选自：氢、羟基和未取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基，(3)-NR¹⁰-，(4)-CR¹³R¹⁴-NR¹⁰-，(5)-CR¹³R¹⁴-CH₂-，(6)-CH₂-CR¹³R¹⁴-，(7)-O-CR¹³R¹⁴-，(8)-CR¹³R¹⁴-O-，和(9)-C≡C-，(10)-C(R¹³)＝C(R¹⁴)-，和(11)-C(＝O)-，或其中A¹和A²中的一个不存在；J是＝C(R^6a)-、-CR¹³R¹⁴-或-C(＝O)-；K选自：＝C(R^6b)-、-CR¹³R¹⁴-、-C(＝O)-、-SO₂-、＝N-和-N(R^6b)-；X是-CO-或-SO₂-；R⁴选自：氢，C_5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基；R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自：氢，C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，-OCF₃，三氟甲基，卤素，羟基和-CN；R^6a和R^6b各自独立地选自：(1)氢；(2)-C_1-4烷基，其是未取代的或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)-O-C_1-6烷基，(c)-C_3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自：咪唑基，_唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻唑基，噻吩基，三唑基，或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF₃，(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，_唑基，咪唑基，三唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基，其是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代：(a)-C_1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C_1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(e)-C_3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(7)-CN，(8)-CO₂R⁹，(9)-NR¹⁰R¹¹，和(10)-CONR^10aR^11a；或R^6a和R^6b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环戊烯基，环己烯基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，噻吩基，二氢噻吩基，或二氢噻喃基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：(a)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自：-C_3-6环烷基，卤素，羟基，未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C_1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a，(k)-CO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)氧代；m是1或2；n是1或2；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。