[发明专利]CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及CGRP受体拮抗剂、其药物组合物以及将其用于治疗CGRP受体-介导的疾病和病况的方法。本发明涉及式1(其中X是S、SO或SO₂)的CGRP受体拮抗剂、其药物组合物以及将其用于治疗CGRP受体-介导的疾病和病况的方法。

主权项

1.式I的化合物：其中：X是S、SO或SO₂；Z¹是键或NR⁷、O、S、CH₂、C(O)或NR⁷C(O)NR⁷，其中R⁷是氢、C1-C4脂族基或C(O)C1-C4脂族基；Z²是键、O、CH₂O或C(O)；环A是苯基或4-7元杂环或杂芳环，或者是10-14元二环杂芳环或杂环，其中所述杂环或杂芳环具有1-4个选自O、N或S的杂原子；其中环A任选被至多5个R¹取代基取代；其中：Z²是键，Z¹是键、NR⁷、O、S、CH₂、C(O)或NR⁷C(O)NR⁷；或者其中：Z¹、Z²和R⁶不存在，环A不是芳香族的，并且环A与环B一起形成螺环环系；R⁶是氢或C1-C4脂族基；m是1-3；n是1-3；条件是m+n≤4；R^Y是芳基、杂芳基、环脂族基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、杂芳基-C1-C6脂族基-、杂环基-C1-C6脂族基-或环脂族基-C1-C6脂族基-；其中R^Y任选被至多5个R²取代基取代；R^X是氢、芳基、杂芳基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、杂芳基-C1-C6脂族基-，其中R^X任选被至多5个R³取代基取代；或者，两个R^X与连接它们的碳原子一起结合形成3-9元单环、9-14元双环或12-14元三环芳基、杂芳基或杂环环系，其中各杂芳环或杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个R^X形成的环系任选被至多5个R⁴取代基取代；R^Z不存在，是氢、CN、C1-C6脂族基、卤代-C1-C6脂族基、O-C1-C6脂族基、O-(卤代-C1-C6脂族基)、卤素、芳基-C1-C6脂族基或杂芳基-C1-C6脂族基；是单键或双键，条件是当其是双键时，则R^z和一个R^W不存在；各R^W独立地不存在，是氢、卤素、氧代、C1-C6脂族基、卤代-C1-C6脂族基、-O-C1-C6脂族基、-O-(卤代-C1-C6脂族基)、芳基、芳基-C1-C6脂族基-、C3-C7环脂族基；或者两个R^W一起结合形成任选取代的C3-C7环脂族基或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述由两个R^W形成的环任选被至多5个R⁵取代基取代；其中每次出现的R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^M；其中Q是键，或者是C1-C6脂族链，其中Q的至多两个非相邻亚甲基单元任选且独立地被CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR代替；其中每次出现的R^M独立地选自R’、卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’；其中每次出现的R独立地选自氢或任选被0-5次出现的R^K取代的C_1-6脂族基团；并且每次出现的R^K独立地选自-R^V、卤素、-NO₂、-CN、-OR^V、-SR^V、-N(R^V)₂、-NR^VCOR^V、-NR^VCON(R^V)₂、-NR^VCO₂R^V、-COR^V、-CO₂R^V、-OCOR^V、-CON(R^V)₂、-C(＝N-CN)、-OCON(R^V)₂、-SOR^V、-SO₂R^V、-SO₂N(R^V)₂、-NR^VSO₂R^V、-NR^VSO₂N(R^V)₂、-COCOR^V、COCH₂COR^V、-OP(O)(OR^V)₂、-P(O)(OR^V)₂、-OP(O)₂OR^V、-P(O)₂OR^V、-PO(R^V)₂或-OPO(R^V)₂，其中R^V是氢或未取代的C_1-6脂族基；并且其中每次出现的R’独立地是氢、任选被0-5次出现的R^M1取代的C_1-6脂族基团；并且每次出现的R^M1独立地选自-R^T、卤素、-NO₂、-CN、-OR^T、-SR^T、-N(R^T)₂、-NR^TCOR^T、-NR^TCON(R^T)₂、-NR^TCO₂R^T、-COR^T、-CO₂R^T、-OCOR^T、-CON(R^T)₂、-C(＝N-CN)、-OCON(R^T)₂、-SOR^T、-SO₂R^T、-SO₂N(R^T)₂、-NR^TSO₂R^T、-NR^TSO₂N(R^T)₂、-COCOR^T、-COCH₂COR^T、-OP(O)(OR^T)₂、-P(O)(OR^T)₂、-OP(O)₂OR^T、-P(O)₂OR^T、-PO(R^T)₂或-OPO(R^T)₂，其中R^T是氢或未取代的C_1-6脂族基；或者R’是3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或者是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的R^U取代；并且每次出现的R^U独立地选自3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，其任选被0-3次出现的-R^Q1取代并具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，或者R^U是-R^Q、卤素、＝O、＝NR^Q、-NO₂、-CN、-OR^Q、-SR^Q、-N(R^Q)₂、-NR^QCOR^Q、-NR^QCON(R^Q)₂、-NR^QCO₂R^Q、-COR^Q、-CO₂R^Q、-OCOR^Q、-CON(R^Q)₂、-C(＝N-CN)、-OCON(R^Q)₂、-SOR^Q、-SO₂R^Q、-SO₂N(R^Q)₂、-NR^QSO₂R^Q、-NR^QSO₂N(R^Q)₂、-COCOR^Q、-COCH₂COR^Q、-OP(O)(OR^Q)₂、-P(O)(OR^Q)₂、-OP(O)₂OR^Q、-P(O)₂OR^Q、-PO(R^Q)₂或-OPO(R^Q)₂，其中R^Q和R^Q1是氢或未取代的C_1-6脂族基；或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与连接它们的原子一起结合形成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中所述单环或双环任选被0-5次出现的R^T1取代；并且每次出现的R^T1独立地选自-R^S、卤素、＝O、＝NR^S、-NO₂、-CN、-OR^S、-SR^S、-N(R^S)₂、-NR^SCOR^S、-NR^SCON(R^S)₂、-NR^SCO₂R^S、-COR^S、-CO₂R^S、-OCOR^S、-CON(R^S)₂、-C(＝N-CN)、-OCON(R^S)₂、-SOR^S、-SO₂R^S、-SO₂N(R^S)₂、-NR^SSO₂R^S、-NR^SSO₂N(R^S)₂、-COCOR^S、-COCH₂COR^S、-OP(O)(OR^S)₂、-P(O)(OR^S)₂、-OP(O)₂OR^S、-P(O)₂OR^S、-PO(R^S)₂或-OPO(R^S)₂，其中R^S是氢或未取代的C_1-6脂族基。