[发明专利]激酶抑制剂

摘要

本发明提供了一组新的蛋白激酶抑制剂，即吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物、及其药学上可接受的盐和前药，用于治疗细胞增殖性疾病和障碍性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、感染、心血管病和神经退行性疾病和障碍性疾病。本发明提供了合成和施用所述蛋白激酶抑制剂化合物的方法。本发明还提供了药学制剂，所述药学制剂包括至少一种蛋白激酶抑制剂化合物以及为此目的的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供了在吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物合成过程中所产生的有用中间体。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：式(I)其中：X是CH或N；R¹选自H、卤素、CN、C₁-C₁₀烷基或卤代(C₁-C₄)烷基，其中C₁-C₁₀烷基或卤代(C₁-C₄)烷基任选地经取代；R²是芳基、环烷基、芳基烷基、或杂环基，其中所述芳基、环烷基、芳基烷基、或杂环基任选且独立地在一个或多个碳原子处经1-4个R⁵或R^5a基团取代；且其中含有一个或多个氮原子的芳基和杂环基任选且独立地在一个或多个氮原子处经1-4个R⁶或R^6a基团取代；R³独立地为卤素、CN、或R⁷；且R⁴选自(CH₂)_nOH、(CH₂)_nNR¹¹R¹²、C(O)NHR⁷、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR⁷、C(O)R⁷、C(O)NR⁷R⁷、C(O)NR⁷R⁸、(CH₂)_nNR⁷R⁷、WCH₂)_nNR⁷R⁸、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nSR⁷、(CH₂)_nS(O)_nR⁷、或(CH₂)_nS(O)_nNR⁷R⁷，其中每个n皆独立地为1或2；其中：每个R⁵独立地选自卤素、CF₃、SR⁷、OR⁷、OC(O)R⁷、O(CH₂)_nNR⁷R⁷、O(CH₂)_nNR¹¹R¹²、O(CH₂)_nR⁷、O(CH₂)_nC(O)NR¹¹R¹²、O(CH₂)_nC(O)NR⁷R⁷、NR⁷R⁷、NR⁷R⁸、NHC(O)NH₂、C(O)OR⁷、NO₂、CN、C(O)R⁷、OSO₂CH₃、S(O)_nR⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、NR⁷C(O)NR⁷R⁷、NR⁷C(O)R⁷、NR⁷C(O)OR⁷、NR⁷S(O)_nR⁷、或NR¹¹R¹²，其中每个n皆独立地为1或2；每个R^5a独立地选自氨基、卤素、羟基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₅-C₁₀环烯基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₅-C₁₀环烯基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选且独立地经1-3个选自卤素、羟基、烷基、R⁹、或R¹⁰的基团取代；每个R⁶独立地为R⁷、C(O)CH₂CN、C(O)R⁷、C(O)OR⁷、CO₂(C₁-C₆烷基)、C(O)NR⁷R⁷、SO₂NR⁷R⁷、或SO₂R⁷；每个R^6a独立地为羟基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₅-C₁₀环烯基、卤代烷基，其中每个R^6a基团任选且独立地经1-3个选自羟基、芳基、烷基、卤素、R⁹、或R¹⁰的基团取代；每个R⁷独立地为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₅-C₁₂环烯基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、卤代烷基、杂芳基、或杂环基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₅-C₁₂环烯基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、卤代烷基、杂芳基、或杂环基任选且独立地经1-4个选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基、R⁹、或R¹⁰的基团取代；每个R⁸独立地为C(O)R⁷、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷R⁷、或S(O)_nR⁷，其中n为1或2；每个R⁹独立地为CF₃、SR⁷、OR⁷、NR⁷R⁷、NR¹¹R¹²、C(O)NR⁷R⁷、C(O)NR¹¹R¹²、S(O)_nNR⁷R⁷、或S(O)_nR⁷，其中每个n皆独立地为1或2；每个R¹⁰为C(O)O(C₁-C₆)烷基、或卤代(C₁-C₄)烷基；且R¹¹和R¹²与它们所键结的氮原子一起形成：i)除R¹¹和R¹²所键结的氮原子以外不含杂原子的3-8元饱和或部分饱和环，其中所述3-8元饱和或部分饱和环任选且独立地在一个或多个可取代碳原子处经1-4个选自R⁵或R^5a的基团取代；ii)除R¹¹和R¹²所键结的氮原子以外还含有1-3个杂原子的5-8元饱和或部分饱和环，其中所述1-3个杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，且其中所述含有1-3个杂原子的5-8元饱和或部分饱和环任选且独立地在一个或多个可取代碳原子处经1-4个选自R⁵或R^5a的基团取代、且在一个或多个可取代氮原子处经R⁶或R^6a取代；iii)除R¹¹和R¹²所键结的氮原子以外不含杂原子的9-10元饱和或部分饱和二环，其中所述不含杂原子的9-10元饱和或部分饱和二环在一个或多个可取代碳原子处任选地经1-4个独立选自R⁵或R^5a的基团取代；iv)除R¹¹和R¹²所键结的氮原子以外还含有1-5个杂原子的9-10元饱和或部分饱和二环，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、亚砜、砜、甲酰胺、或磺酰胺；或v)除R¹¹和R¹²所键结的氮原子以外还含有1-3个杂原子的6-14元饱和或部分饱和桥环，其中所述1-3个杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜、或亚砜，且其中所述含有1-3个杂原子的6-14元饱和或部分饱和桥环任选且独立地在一个或多个可取代碳原子处经1-4个选自R⁵或R^5a的基团取代、且在一个或多个可取代氮原子处经R⁶或R^6a取代。