[发明专利]作为NIK抑制剂的吡唑衍生物

摘要

本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF‑κB诱导性激酶(NIK‑也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，如：癌症、发炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病是如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物：或其互变异构体或立体异构形式，其中R1选自下组：氢；C1‑4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；R2选自下组：氢；C1‑4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；C3‑6环烷基；以及Het1；Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基和嘧啶基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素和C1‑4烷基；或R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或Het2基团；其中Het2是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；或Het2是任选地被一个C1‑4烷基取代的2‑氧代‑3‑吡咯烷基；R3选自下组：氢；卤素；氰基、C1‑4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；R4a选自下组：氢和卤素；R4b选自下组：氢和卤素；R5选自下组：氢；氰基；C1‑4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基：‑NR5aR5b、‑OC1‑4烷基和Het3；其中R5a和R5b各自独立地选自下组：氢和C1‑4烷基；Het3是选自下组的杂环基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个选自以下各项的取代基取代：氟、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基和被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；R6选自氢和卤素的组；R7选自下组：氢；卤素；氰基；C1‑4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；以及‑NR7aR7b；其中R7a和R7b各自独立地选自氢和C1‑4烷基；R8选自下组：氢；‑SO2C1‑6烷基；Het4；R9；任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C1‑6烷基：(i)Ar1和(ii)Het5；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2‑6烷基(iii)氟、(iv)‑NR8aR8b、(v)‑NR8cC(＝O)R8d、(vi)‑NR8cC(＝O)NR8aR8b、(vii)‑NR8cC(＝O)OR8e、(viii)‑NR8cS(＝O)2NR8aR8b、(ix)‑NR8cS(＝O)2R8d、(x)‑OR8f、(xi)‑OC(＝O)NR8aR8b、(xii)‑C(＝O)NR8aR8b、(xiii)‑S(O)2R8d、和(xiv)‑S(O)2NR8aR8b；R8a、R8b、R8c和R8f各自独立地选自下组：氢；C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2‑6烷基：‑NR8xR8y、‑OH和‑OC1‑4烷基；R8d选自下组：C1‑6烷基，其可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：‑NR8xR8y、‑OH和‑OC1‑4烷基；以及C3‑6环烷基；R8e选自下组：C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被选自‑NR8xR8y、‑OH、以及‑OC1‑4烷基的一个取代基取代的C2‑6烷基；其中R8x和R8y各自独立地选自氢和C1‑4烷基；R9是任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代的C3‑6环烷基：氟、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基，被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基，以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；Ar1选自下组：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1‑4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基，以及被一个或多个氟取代基取代的‑OC1‑4烷基；Het4是通过任何可用碳原子连接的选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基、被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、以及被一个C3‑6环烷基取代的C1‑4烷基；Het5是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基、被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、以及被一个C3‑6环烷基取代的C1‑4烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。