[发明专利]用作FGFR不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物

摘要

本发明提供了一种用作FGFR不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐。所述通式I的化合物具有FGFR抑制活性，能治疗FGFR活性或表达量诱发的癌症。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：在(I)中：各个R¹各自独立表示卤素，羟基基团，氰基基团，C1‑C3烷基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR⁴R⁵(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C3‑5环烷基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR⁶R⁷(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C2‑C3链烯基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR⁸R⁹(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，苯基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR¹⁰R¹¹(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，4至6‑元杂环基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR¹²R¹³(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C1‑C3烷氧基团，所述基因可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、‑NR¹⁴R¹⁵(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、氨基(‑NH₂)、单‑和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，‑NR¹⁶R¹⁷基团，‑OCOR¹⁸基团，‑CO₂R¹⁹基团，‑CONR²⁰R²¹基团，‑NR²²COR²³基团，‑NR²⁴CO₂R²⁵基因，‑OSO₂R²⁶基团，或者两相邻R¹基团与它们连接的原子一起形成4至7‑元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR²⁷R²⁸(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基、氰基；各个R²各自独立表示卤素，羟基基团，氰基基团，‑CO₂R²⁹基团，‑CONR³⁰R³¹基团，‑NR³²COR³³基团，‑NR³⁴CO₂R³⁵基团，‑NR³⁶R³⁷基团，‑SO₂R³⁸基团，‑SO₂NR³⁹R⁴⁰基团，‑NR⁴¹SO₂R⁴²基团，C1‑C6烷基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁴³R⁴⁴(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和可任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元杂环基基团：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基、氰基和4至7‑元杂环基基团，所述杂环基团可任选与4至7‑元碳环基或杂环基基团稠合且可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁴⁵R⁴⁶、‑CO₂R⁴⁷(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C3‑C6环烷基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁴⁸R⁴⁹(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基、氰基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元杂环基基团：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁵⁰R⁵¹(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单‑和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C2‑C6链烯基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁵²R⁵³(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基、氰基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元杂环基基团：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁵⁴R⁵⁵(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，4至7‑元杂环基基团，所述杂环基团可任选与4至7‑元碳环基或杂环基基团稠合且可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基羰基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁵⁶R⁵⁷、SO₂R⁵⁸(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基、氰基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元杂环基基团：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁵⁹R⁶⁰、‑SO₂R⁶¹(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH²)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，C1‑C6烷氧基基团，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、‑NR⁶²R⁶³(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基、氰基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元杂环基基团：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基硫基、‑NR⁶⁴R⁶⁵(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基，或者两相邻R²基团与它们连接的原子一起形成4至7‑元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑环烷基、C1‑C3烷基硫基、‑NR⁶⁶R⁶⁷(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、卤素、羟基、氰基和三氟甲基)、卤素、羟基和氰基；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；R⁴和R⁵各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁴和R⁵与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁶和R⁷各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁸和R⁹各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁸和R⁹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R¹⁰和R¹¹各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R¹²和R¹³各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R¹²和R¹³与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R¹⁴和R¹⁵各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R¹⁶和R¹⁷各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R¹⁶和R¹⁷它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单‑和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R¹⁸代表C1‑C4烷基或C1‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R¹⁹代表氢、C1‑C4烷基、C2‑C4链烯基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²⁰和R²¹各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R²⁰和R²¹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²²代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²³代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²⁴代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²⁵代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²⁶代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R²⁷和R²⁸各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R²⁷和R²⁸与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R²⁹代表氢、C1‑C4烷基、C2‑C4链烯基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³⁰和R³¹各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R³⁰和R³¹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³²代表氢、C1‑C4烷基、C2‑C4链烯基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³³代表氢、C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基或可任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6‑元芳族基团(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³⁴代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³⁵代表氢、C1‑C4烷基、C2‑C4链烯基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³⁶和R³⁷各自独立代表氢、C1‑C4烷基、C2‑C4炔基、C3‑C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6‑元芳族基团，或R³⁶和R³⁷与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基、三氟甲基和可任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7‑元碳环基或杂环基基团：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基、三氟甲基)；R³⁸代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑Cl‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R³⁹和R⁴⁰各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R³⁹和R⁴⁰与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R⁴¹代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、Cl‑C3烷基、Cl‑C3烷氧基、Cl‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑Cl‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R⁴²代表氢、Cl‑C4烷基或C3‑C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、Cl‑C3烷基、Cl‑C3烷氧基、Cl‑C3烷基硫基、氨基(‑NH₂)、单和二‑C1‑C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)；R⁴³和R⁴⁴各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁴³和R⁴⁴与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁴⁵和R⁴⁶各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁴⁵和R⁴⁶与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁴⁷代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基；R⁴⁸和R⁴⁹各自独立代表氢、Cl‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁴⁸和R⁴⁹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁵⁰和R⁵¹各自独立代表氢、Cl‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁵⁰和R⁵¹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁵²和R⁵³各自独立代表氢、Cl‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁵²和R⁵³与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁵⁴和R⁵⁵各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环环基，或R⁵⁴和R⁵⁵与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁵⁶和R⁵⁷各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁵⁶和R⁵⁷与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁵⁸代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基；R⁵⁹和R⁶⁰各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁵⁹和R⁶⁰与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁶¹代表C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基；R⁶²和R⁶³各自独立代表氢、C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基，或R⁶²和R⁶³与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁶⁴和R⁶⁵各自独立代表氢、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，或R⁶⁴和R⁶⁵与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁶⁶和R⁶⁷各自独立代表氢、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，或R⁶⁶和R⁶⁷与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环；R⁶⁸和R⁶⁹各自独立代表氢、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，或R⁶⁸和R⁶⁹与它们连接的氮原子一起形成4至6‑元饱和杂环。