[发明专利]一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用

摘要

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物可广泛应用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂。

主权项

1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，环A选自5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基；R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，或者，R5与R6和其直接连的碳原子一起形成5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；每R7各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤取代C1‑8烷基、卤取代C1‑8烷氧基、C2‑8链烯基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R8各自独立的选自氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R9各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R10、每R11各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C5‑10芳基、5‑10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基的取代基所取代；或者，R10、R11和其直接相连的氮原子一起形成4‑10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基的取代基所取代；m为0、1或2；r为0、1或2。