[发明专利]溴结构域抑制剂化合物及其用途

摘要

本发明涉及溴结构域抑制剂，提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，其制备方法，包含其的药物组合物及它们在制药中的用途。

主权项

1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：为单键或双键；R^x为氢、C₁‑C₃烷基、或C₁‑C₃卤代烷基；R^y为氢、C₁‑C₃烷基、或C₁‑C₃卤代烷基；X¹为N或CR^x1，其中，R^x1为氢、C₁‑C₆烷基、、C₁‑C₆卤代烷基、卤素或者CN；Y¹为N、CR^y1或CR^y1R^y2，其中，R^y1和R^y2各自独立地为氢、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、卤素、CN；Y²为N、CR^y3或CR^y3R^y4，其中，R^y3和R^y4各自独立地为氢、CN、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基；‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OR^2a、‑C(O)‑R^ax1、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)‑R^ax1、‑C(O)OR^ax1、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)NHR^ax1、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^ax1)R^ax2、‑C(O)N(R^ax1)R^ax2、G^a、或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑G^a；R^ax1和R^ax2在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、G^a、或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑G^a；特别地，Y¹和Y²不能同时为N；且当Y¹或Y²为N时，为双键；A¹为N或CR¹，A²为N或CR²，A³为N或CR³，A⁴为N或CR⁴，条件是A¹、A²、A³、和A⁴的0、1、2或3个为N；R¹为氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、卤素、C₁‑C₆卤代烷基、CN、或NO₂；R²、R³和R⁴各自独立地为氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、卤素、C₁‑C₆卤代烷基、CN、NO₂、G^2a、‑OR^2a、‑OC(O)R^2d、‑OC(O)NR^2bR^2c、‑SR^2a、‑S(O)₂R^2d、‑S(O)₂NR^2bR^2c、‑C(O)R^2d、‑C(O)OR^2a、‑C(O)NR^2bR^2c、‑NR^2bR^2c、‑N(R^2e)C(O)R^2d、‑N(R^2e)S(O)₂R^2d、‑N(R^2e)C(O)OR^2d、‑N(R^2e)C(O)NR^2bR^2c、‑N(R^2e)S(O)₂NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑G^2a、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OR^2a、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OC(O)R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OC(O)NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)OR^2a、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^2e)C(O)R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^2e)S(O)₂R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^2e)C(O)OR^2a、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^2e)C(O)NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^2e)S(O)₂NR^2bR^2c、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑CN、‑S(＝O)(＝NH)R^2d、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(＝O)(＝NH)R^2d；其中C₁‑C₆亚烷基为未取代的或被1至6个选自CN、OH和C₁‑C₃烷基的取代基取代；R^2a、R^2b、R^2c、和R^2e在每次出现时各自独立地为氢、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆卤代烷基、G^2b、C₁‑C₆烷基、或者被一个取代基取代的C₁‑C₆烷基，所述取代基选自‑OR^z1、‑NR^z1R^z2、‑C(O)OR^z1、‑C(O)NR^z1R^z2、‑S(O)₂R^z1、‑S(O)₂NR^z1R^z2、和G^2b；R^2d在每次出现时各自独立地为C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆卤代烷基、G^2b、C₁‑C₆烷基、或者被一个取代基取代的C₁‑C₆烷基，所述取代基选自‑OR^z1、‑NR^z1R^z2、‑C(O)OR^z1、‑C(O)NR^z1R^z2、‑S(O)₂R^z1、‑S(O)₂NR^z1R^z2、和G^2b；R^z1和R^z2在在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆烷基、或C₁‑C₆卤代烷基；G^a、G^2a、和G^2b在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个R^v取代；L¹为不存在、‑CH₂‑、‑C(O)‑、‑C(H)(OH)‑、‑(CH₂)_mO‑、‑(CH₂)_mS(O)_n‑、‑NHC(O)‑、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHS(O)₂‑、‑S(O)₂NH‑或‑(CH₂)_mN(R^z)‑，其中n为0、1、或2；m为0或1；R^z为氢、C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃卤代烷基；(C₂‑C₃亚烷基)‑OH、或未取代的环丙基；G¹为C₁‑C₆烷基、烷氧基烷基、G^1a或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑G^1a；其中每一G^1a独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且每一G^1a独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个R^w取代；R^v和R^w在每次出现时各自独立地为C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、卤素、C₁‑C₆卤代烷基、‑CN、氧代、‑OR^h、‑OC(O)Rⁱ、‑OC(O)NR^jR^k、‑SR^h、‑S(O)₂R^h、‑S(O)₂NR^jR^k、‑C(O)R^h、‑C(O)‑单环杂环、‑C(O)‑单环杂芳基、‑C(O)OR^h、‑C(O)NR^jR^k、‑NR^jR^k、‑N(R^h)C(O)Rⁱ、‑N(R^h)S(O)₂Rⁱ、‑N(R^h)C(O)ORⁱ、‑N(R^h)C(O)NR^jR^k、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OR^h、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OC(O)Rⁱ、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OC(O)NR^jR^k、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂R^h、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂NR^jR^k、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)R^h、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)OR^h、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)NR^jR^k、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^jR^k、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^h)C(O)Rⁱ、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^h)S(O)₂Rⁱ、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^h)C(O)ORⁱ、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^h)C(O)NR^jR^k、或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑CN；R^h、R^j、R^k在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆烷基、或C₁‑C₆卤代烷基；和Rⁱ在每次出现时独立地为C₁‑C₆烷基、或C₁‑C₆卤代烷基。