[发明专利]二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法

摘要

二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法，药物中间体合成领域。此路线与报道路线相比，步骤更简单，提高总体收率。R基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、N,N‑二甲基氨丙基、3‑吡咯烷丙基、四氢吡喃基、环戊烷基、3‑哌啶丙基、3‑吗啉丙基。

主权项

1.二噁烷并喹唑啉衍生物10‑氯‑5‑取代基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷‑[2,3‑f]喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(a)：2,3‑二羟基‑4‑甲氧基苯甲酸的制备将分散于矿物油中的NaH添加到装有3‑甲氧基‑1,2‑苯二酚的烧瓶中，将所得混合物在100℃下加热5分钟，冷却至室温，所得固体研磨成粉末；在160‑190℃下，用二氧化碳的钢瓶，使混合物与60‑80atm二氧化碳反应至少2小时；此后，用水淬灭反应并冷却至室温，HCl酸化，EA萃取，柱层析法纯化即可；步骤(b)：2,3‑二羟基‑4‑甲氧基苯甲酸甲酯的制备将2,3‑二羟基‑4‑甲氧基苯甲酸溶解在DMF中，加入碳酸氢钾常温搅拌半小时，缓慢向体系中滴加碘甲烷，常温反应一夜，将混合液倒入冰水中，过滤沉淀，水洗干燥，即可；步骤(c)：8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯的制备将2,3‑二羟基‑4‑甲氧基苯甲酸甲酯溶解在DMF中，加入碳酸钾常温搅拌半小时，向体系中滴加1，2‑二溴乙烷，升温至60℃，TLC检测反应进程，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯；步骤(d)：8‑甲氧基‑6‑硝基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯的制备将8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯溶解醋酸中，冰浴条件下搅拌半小时，保持体系温度5℃以下，缓慢向体系中滴加浓硝酸，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出米黄色固体，抽滤，用冰水洗涤，得到8‑甲氧基‑6‑硝基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯；步骤(e)：6‑氨基‑8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯将8‑甲氧基‑6‑硝基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯溶于乙醇，加入钯碳，在氢气环境下反应8‑10h，TLC监测反应进程，待反应结束后，过滤钯碳，减压旋蒸除去乙醇，得到米黄色固体6‑氨基‑8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯；步骤(f)：5‑甲氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮的制备将6‑氨基‑8‑甲氧基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烷‑5‑甲酸甲酯(478mg,2.0mmol)溶于乙醇，向体系中加入醋酸甲脒(312mg,3.0mmol)，回流反应6‑8h，析出白色固体；待反应结束后，过滤，得到5‑甲氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮；步骤(g)：5‑羟基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮的制备将式(7)表示的化合物5‑甲氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮用甲苯溶解，缓慢向体系中滴加三溴化硼，室温反应至少2h；用蒸馏法脱除溶剂和三溴化硼，残余物用氢氧化钠溶液水解，所得溶液再用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取得到5‑羟基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮；步骤(h)：5‑取代氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮的制备将式(8)表示的化合物5‑羟基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮用DMF溶解，加入碳酸钾常温搅拌半小时，缓慢向体系中滴加R‑X，加热至60‑90℃，反应6‑8h，TLC检测反应进程，反应结束后将混合液倒入30ml冰水中，抽滤，得到5‑取代氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮，R‑X中的R同上，X为卤素；步骤(i)：10‑氯‑5‑取代氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉(I‑2)的制备向5‑取代氧基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑10(7H)‑酮化合物中加入氯化亚砜溶解，加热至回流反应4‑6h，TLC检测反应进程，反应结束后，在真空下去除氯化亚砜；将所得固体溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶柱分离纯化，即可。R为直链或支链烷烃、氮取代的直链烷烃、烷氧基取代的直链或支链烷烃、饱和环烷烃取代的直链烷烃、含氮氧饱和杂环基取代的直链或支链烷烃；若R为甲基则可以不进行步骤(g)和步骤(h)。