[发明专利]IDO抑制剂、制备方法、药物组合物和应用

权利要求书

1.一种IDO抑制剂，其特征在于，具有式(I)的结构，所述IDO抑制剂包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

其中：

m选自1、2或3；n选自1或2；X选自O或NH；

R¹选自

R²选自H、F、Cl、Br、I、CF₃、CHF₂、CN、OCH₃、OH或CH₃，R²为单取代或双取代；

R³选自H、F、Cl或Br，R³为单取代；Y选自NH或O。

2.根据权利要求1所述的IDO抑制剂，其特征在于，所述结构中：

m选自1；n选自1或2；X选自NH。

3.根据权利要求1所述的IDO抑制剂，其特征在于，所述结构中：

R²选自H、F、Cl、Br、CF₃或CN，R²为单取代或双取代。

4.根据权利要求1所述的IDO抑制剂，其特征在于，所述结构中：

R¹选自：

其中，R³选自H、F、Cl、或Br，R³为单取代。

5.根据权利要求1所述的IDO抑制剂，其特征在于，选自以下任一化合物：

6.根据权利要求1～5任一所述的IDO抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述IDO抑制剂与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸。

7.一种权利要求1～6任一所述的IDO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

化合物(II)与化合物(III)，经取代、环合、氧化、还原-偶联、叠氮化、开环、环合反应得到化合物(I)；

其中，R¹、R²、m、n、X的定义如权利要求1～5任一所述；

由化合物II与取代苄胺III经取代反应制备化合物IV，所用的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或醋酸钠，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或上述溶剂与水组成的混合溶剂；

由化合物IV与N,N'-羰基二咪唑经环合反应制备化合物V，所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或任意两者组成的混合溶剂；

由化合物V与过氧化氢经氧化反应制备化合物VI，所用的酸选自盐酸、乙酸或三氟乙酸；

由化合物VI与化合物VII经还原-偶联反应制备化合物VIII，所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述溶剂与水组成的混合溶剂；

由化合物VIII经叠氮化反应制备化合物IX，所用的叠氮试剂选自叠氮钠或叠氮基三甲基硅烷，所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或任意两者组成的混合溶剂；

由化合物IX经水解开环反应制备化合物X，所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所用的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂；

由化合物X与相应炔类化合物XI经环合反应制备化合物I，所用的催化剂选自硫酸铜/抗坏血酸钠、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜粉，所用的惰性气体选自氮气或氩气，所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或上述溶剂与水组成的混合溶剂；

将相应的酸与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述IDO抑制剂的药学上可接受的盐。