[发明专利]氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

摘要

本发明涉及氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是FXR激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

主权项

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环A选自杂芳基，优选为单环、双环或三环杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步与环烷基或杂环基稠合形成稠合基团；其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、硝基、杂环基、‑C(O)R⁶、‑C(O)OR⁶、‑OC(O)R⁶、‑NR⁷R⁸、‑C(O)NR⁷R⁸、‑S(O)_nNR⁷R⁸或‑NR⁷C(O)R⁸的取代基所取代；R¹选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；所述的环烷基优选为环丙基；R²选自烷基，其中所述的烷基进一步被芳氧基所取代，其中所述的芳氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、‑C(O)R⁶、‑C(O)OR⁶、‑OC(O)R⁶、‑NR⁷R⁸、‑C(O)NR⁷R⁸、‑S(O)_nNR⁷R⁸或‑NR⁷C(O)R⁸的取代基所取代；或者，R²选自杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)R⁶、‑C(O)OR⁶、‑OC(O)R⁶、‑NR⁷R⁸、‑C(O)NR⁷R⁸、‑S(O)_nNR⁷R⁸或‑NR⁷C(O)R⁸的取代基所取代；或者，R²选自苯基或杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)R⁶、‑C(O)OR⁶、‑OC(O)R⁶、‑NR⁷R⁸、‑C(O)NR⁷R⁸、‑S(O)_nNR⁷R⁸或‑NR⁷C(O)R⁸的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素的取代基所取代；R³选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(O)NR¹⁰R¹¹、‑S(O)_nNR¹⁰R¹¹或‑NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；R⁴选自‑C(O)OR^a或‑C(O)NR^b‑O‑R^c；R^a选自氢原子或烷基；R^b选自氢原子或烷基；R^c选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(O)NR¹⁰R¹¹、‑S(O)_nNR¹⁰R¹¹或‑NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；R⁵相同或不同，各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、烯基、炔基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代；R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(O)NR¹⁰R¹¹、‑S(O)_nNR¹⁰R¹¹或‑NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；或者，R⁷和R⁸与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)_n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑OC(O)R⁹、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(O)NR¹⁰R¹¹、‑S(O)_nNR¹⁰R¹¹或‑NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；m选自0，1，2，3或4；n选自0，1或2；条件是：(i)当R²为任选取代的苯基或杂芳基；R³为氢原子；且R⁴为‑C(O)OR^a；环A选自单环或双环杂芳基时；R⁵相同或不同，各自独立地选自氰基、烯基或炔基；m选自1或2；或者；(ii)当R²为任选取代的苯基或杂芳基；R³为氢原子；且R⁴为‑C(O)OR^a时；环A选自单环或双环杂芳基，其中所述的单环或双环杂芳基进一步与环烷基或杂环基稠合；或者；(iii)当R²为任选取代的苯基或杂芳基；R³为氢原子；R⁴为‑C(O)OR^a时；环A选自三环杂芳基。