[发明专利]一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或双并嘧啶双芳香环衍生物EGFR抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开一种EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂，及具有如式(I)的结构，是一类含有喹唑啉、吡啶并嘧啶或双并嘧啶的双芳香环模板化合物，同时公开了该类化合物的制备方法和其作为EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂的应用，尤其是对于T790M变异的表皮生长因子受体EGFR的抑制作用，和在治疗与表皮生长因子受体EGFR过度表达相关疾病如肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤

技术领域

本发明涉及喹唑啉、吡啶并嘧啶或双并嘧啶双芳香环衍生物。

前景技术

皮生长因子EGFR(epithelial growth factor receptor)是一个170kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。EGF或TGFα对EGFR的结合激活受体的酪氨酸激酶活力。EGFR羧基末端的酪氨酸残基Tyr 1068、Tyr 1148、和Tyr1173 是EGF结合后发生的自动磷酸化的主要位点。一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能介导Grb2对EGFR的结合。此外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是SHC在EGFR上的主要结合位点。EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关。目前主要用于各种上皮源性恶性肿瘤包括头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌和膀胱癌等的研究。

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶。许我生长因子受体蛋白包括表皮生长因子受体通过磷酸化而起作用，表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶使表皮生长因子爱体磷酸化。临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，第一代可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼。对对身体里有这些特定的激活突变的病毒人表现出了显著的临床反应(50-80％)。然而，对于这些药物产生继发性而药突变的病人会几个月内遭受癌症的复发。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括来那替尼，达克替尼，阿法替尼，这些药物的结构中都含量有亲电的基团Michael 受体。其中以阿法替尼为药物代表为例，烯丙酰胺结构对阿法替尼的抗肿瘤活性起着至关重要的作用，它作为Michael受体与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)的催化部位(新核的巯基) 发生迈克尔加成反应，从而使激酶失活，不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性，因而具有良好的耐爱性。研究者们通过培养抑制剂与受体的晶体，从分子水平上完全证明了这些共价键的存在，并且发现了阿法替尼通过与HER2的Cys 805以HER4的Cys 803作用进而强力抑制这些酶。在对野生型EGFR体外测试显示，阿法替尼在对野生型EGFR与L858R/T790M双突变型的抑制作用与吉非替尼、埃罗替尼以及拉帕替尼相比有着更好的效果。此外，阿法替尼对DER4 的抑制作用高于拉帕替尼30倍。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼对 L858R/T790M/C797S三突变型的抑制作用也达到纳摩尔。以奥希替尼为先导，进一步开发出对突变型具有强抑制作用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，同时，研发高效，低毒的具有耐药性的抗肿瘤新药在当前药物研发领域中十分重要。

发明内容

本发明为了抑制T790M变异的EGFR酪氨酸激酶，设计了一系列抑制剂小他子，发现了对T790M变异EGFR具有高抑制活性的化合物，并且该化合物对癌细胞具有明显的抑制作用，该化合物为含有喹唑啉、吡啶并嘧啶或双并嘧啶的双芳香环的化合物和α,β-不饱和羧酸酰胺结构。该化合物可以对T790M/L858R变体EGFR实现高活性抑制，并可以抑制或杀来EGFRT790M变异的肿瘤细胞，同时对野生型EGFR具有很高的抑制活性。

本发明提供了式(I)所示喹唑啉、吡啶并嘧啶或双并嘧啶双芳香环衍生物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，该类化合物含有双芳香环和α,β-不饱和羧酸酰胺结构，其可作为一种不可逆EGFR抑制剂，

其中：

X代表CH或者N；Y代表CH或者N；